趙鵬，張書培，史新立

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

按照我國《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]以及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]，醫(yī)療器械產品需由申請人根據(jù)產品類別申請注冊或備案，取得醫(yī)療器械注冊證書或備案憑證后才可上市銷售。申請人在提交申請時，需提交證明產品安全、有效所需的全部資料。但是，醫(yī)療器械的生產可能存在部分原材料、部件外購，或者部分生產工藝外包的情況，從而使得有些技術資料涉及外購或外包部分內容（尤其是對于設計和工藝較為復雜的醫(yī)療器械），而供應商由于技術保密原因不愿將相關內容透露給醫(yī)療器械申請人，由此會面臨注冊申請的困難。為解決這一難題，醫(yī)療器械主文檔（Master File）應運而生。

醫(yī)療器械主文檔是技術資料的一種，該類資料由其所有者（如原材料供應商）直接提交給醫(yī)療器械監(jiān)管機構，用于授權醫(yī)療器械產品申請人在申報醫(yī)療器械注冊等事項時使用。一般來講，主文檔由其所有者自愿提交給監(jiān)管機構進行登記，但在登記時不經過實質審評。當醫(yī)療器械申請人在申報產品上市注冊時需要使用主文檔資料時，主文檔所有者向醫(yī)療器械申請人出具授權書。醫(yī)療器械申請人將該授權書作為申報資料的一部分以代替經登記的主文檔資料。當監(jiān)管機構對醫(yī)療器械申報資料進行審評時，可依據(jù)授權書調閱經登記的主文檔資料進行審評。

1 美國、歐盟、日本醫(yī)療器械主文檔制度介紹

1.1 美國醫(yī)療器械主文檔制度

美國食品和藥品管理局（FDA）對藥品[3-7]、生物制品[8]、醫(yī)療器械[9-10]、獸藥[11]以及煙草[12]的主文檔都有相對獨立的法規(guī)要求。FDA器械與放射健康中心（CDRH）于1997年2月發(fā)布了相關指導性文件[10]來規(guī)范醫(yī)療器械主文檔（master files for devices，MAFs）的使用和管理。目前FDA官網(wǎng)上的醫(yī)療器械主文檔指導性文件于2017年11月更新[9]，主要更新內容是在原有的兩個用途“為幫助保護醫(yī)療器械行業(yè)的商業(yè)秘密”和“促進醫(yī)療器械的合理科學評估”的基礎上，增加了一個新用途“多個申請人在不同產品上采用相同材料或工藝時的，申報時也可考慮采用主文檔”?？梢奆DA在該制度約20年的實踐中也是在不斷總結和更新，其不僅達到了初始設置的目的，還獲得了額外的收益。

1.2 日本醫(yī)療器械主文檔制度

日本厚生省于2000年12月發(fā)布了《關于建立用于醫(yī)療用具的原材料數(shù)據(jù)庫（醫(yī)療用具主文檔制度）的通知》，當時醫(yī)療器械主文檔的適用對象僅限于聚氯乙烯、聚乙烯和聚丙烯三種原材料。2014年，厚生省把藥品和醫(yī)療器械等的主文檔制度統(tǒng)一到《藥機法》第80條第6項(1)的管理范圍內，并發(fā)布了《原料藥等登記原簿引用指南》[13-15]，規(guī)定其制定目的是為了在藥品、醫(yī)療器械及再生醫(yī)療產品等的上市許可審評中，引用非申請人持有的原料、添加劑、包裝材料、生產方法、非臨床試驗數(shù)據(jù)等審評中必要的信息，保護其知識產權，同時提高審評效率且保持穩(wěn)定的質量。日本主文檔制度最近的一次更新是2019年。厚生省發(fā)布了《關于醫(yī)療器械原材料主文檔的管理辦法》[16]，在醫(yī)療器械方面主要是對適用對象范圍、登記內容的記述方式等有所調整。適用對象由原先限定的聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯，擴大到所有的醫(yī)療器械原材料，另外對原材料主文檔的資料要求做了進一步規(guī)范。

1.3 歐盟醫(yī)療器械主文檔制度

歐盟在其指令 2001/83/EC[17]中記錄了關于藥品主文檔（European drug master file，EDMF）的相關要求，包括主文檔的目的、適用范圍等，后于2005年發(fā)布關于藥物活性物質主文檔程序的指南，2018年12月更新到第四版[18-19]。由于歐盟上市的醫(yī)療器械由各EC公告機構進行審評，形式較為靈活，因此未做關于醫(yī)療器械主文檔的統(tǒng)一規(guī)定。

2 主文檔登記制度對于行業(yè)發(fā)展的意義

2.1 促進供應商如醫(yī)用原材料相關產業(yè)的發(fā)展

以原材料供應商為例：一方面，通過對原材料主文檔的審評，更加規(guī)范原材料供應商的研發(fā)、生產行為，提高其研發(fā)設計能力和質量管理水平；另一方面，主文檔制度的建立也為新的原材料生產企業(yè)提供一個展現(xiàn)其可信度的平臺。通過統(tǒng)一的平臺和審評要求可以為醫(yī)用原材料生產企業(yè)創(chuàng)造一個良性的發(fā)展環(huán)境。

2.2 使醫(yī)療器械企業(yè)的外購和外包更加順暢

由于社會分工的程度不斷提高，很少有企業(yè)從原材料的制造到終產品的生產全部包攬，因此目前絕大部分醫(yī)療器械企業(yè)涉及外購和外包。這些外購和外包內容甚至是影響最終產品質量的關鍵因素。但是，能夠提供優(yōu)質物料或服務內容的供應商可能會因為技術秘密等原因，一般不愿配合規(guī)模較小的醫(yī)療器械生產企業(yè)提供相關資料，從而造成合作不暢，而主文檔制度可以解決這個問題，從而消除醫(yī)療器械生產企業(yè)（尤其是初創(chuàng)型、小微企業(yè)）與大的供應商之間的“隔閡”，使之較為順暢地實施外購和外包行為，從而保障醫(yī)療器械的質量。

2.3 為醫(yī)療器械企業(yè)的注冊和風險控制帶來便利

主文檔制度建立后，由于存在多個醫(yī)療器械申請人在不同產品上采用一份主文檔的情況，因此既可以避免企業(yè)的重復工作，也可以簡化器械的注冊申報，減輕企業(yè)研發(fā)注冊的負擔。尤其是對于在已建立主文檔制度的國家和地區(qū)登記過或引用過主文檔的企業(yè)，可以做到在不同國家注冊申報工作間的無縫銜接。此外，在主文檔制度下，若主文檔的內容有變化，如外購原材料工藝變化，供應商有義務向醫(yī)療器械申請人（注冊人）報告，以便由其評估這些變化對醫(yī)療器械的影響，以確定在質量體系和注冊申報上是否采取相應措施，這將提高醫(yī)療器械申請人對醫(yī)療器械的風險把控能力。

3 主文檔登記制度對于器械監(jiān)管的意義

3.1 提高審評審批效率，減輕審評負擔

建立主文檔制度后，當多個申請人在不同產品上采用相同材料或工藝時，所引用的可能是同一份主文檔資料。當該主文檔第一次被引用并關聯(lián)審評后，將會在系統(tǒng)中有所標記。后續(xù)不同的審評員在審評引用該主文檔的產品時則會考慮其已經審評的因素，避免重復審評，同時也有助于審評尺度的前后一致性。

3.2 提高對醫(yī)療器械風險把控程度

醫(yī)療器械技術審評需要對產品安全性和有效性進行系統(tǒng)評價，確保對患者的受益大于風險。主文檔內容可能涉及醫(yī)療器械的原材料等關鍵信息或與之相關的研究數(shù)據(jù)，對于系統(tǒng)評價產品尤其是高風險、復雜產品的風險受益比具有極其重要的作用?；趯︶t(yī)療器械全生命周期的監(jiān)管原則，風險越早發(fā)現(xiàn)則越有利，因此主文檔制度有利于從醫(yī)療器械源頭進行風險把控，提高技術審評的準確程度，從而進一步確保對產品安全有效性評價的充分性。

3.3 促進醫(yī)療器械監(jiān)管科學的發(fā)展

醫(yī)療器械監(jiān)管科學旨在開發(fā)新的工具、標準和方法來進一步評價醫(yī)療器械的安全、有效、質量和性能[20]，為監(jiān)管解決前沿性、交叉性、適應性和靈活性問題。主文檔制度作為監(jiān)管科學涉及的一種新工具和方法，為醫(yī)療器械主要原材料、添加劑、關鍵元器件、特殊生產過程等極大影響醫(yī)療器械終產品質量和性能的重要因素建立獨特的信息通道，也為今后建立相關數(shù)據(jù)庫，以及進一步搭建應用更為廣泛的大數(shù)據(jù)平臺奠定基礎，更將對于醫(yī)療器械監(jiān)管科學資源的集約化利用，以及核心生物材料、關鍵共性技術相關的監(jiān)管科學發(fā)展具有極其重要的戰(zhàn)略意義。

4 我國醫(yī)療器械主文檔登記制度研究

4.1 主文檔登記制度研究過程

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心于2018成立專項工作組開始進行醫(yī)療器械主文檔登記制度的研究，在調研各國醫(yī)療器械監(jiān)管機構主文檔制度運行經驗的基礎上，結合醫(yī)療器械技術審評中遇到的各種情況，起草了適于我國監(jiān)管現(xiàn)狀的醫(yī)療器械主文檔登記制度相關文件，并于2019年1月面向社會公開征求意見[21]。目前已結合反饋意見對制度文件進行了進一步完善，并將相關文件上報國家藥品監(jiān)督管理局。由于該制度的實施需要相應的法規(guī)支持，在修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》配套規(guī)章時也將考慮相關內容。同時，為便于主文檔所有者進行主文檔登記和更新，醫(yī)療器械主文檔登記系統(tǒng)將融入醫(yī)療器械注冊電子申報信息（eRPS）系統(tǒng)中。

4.2 我國主文檔登記制度的主要內容

目前制訂的醫(yī)療器械主文檔登記制度相關文件包括擬對外發(fā)布的文件和審評機構內部工作程序文件。其中，擬對外發(fā)布的文件為《關于醫(yī)療器械主文檔登記事項的公告》及其附件，包括《醫(yī)療器械主文檔登記申請表》《醫(yī)療器械主文檔登記更新申請表》《醫(yī)療器械主文檔登記回執(zhí)》《醫(yī)療器械主文檔登記相關信息》《醫(yī)療器械主文檔登記資料形式要求》和《醫(yī)療器械主文檔登記指導原則》。其中《醫(yī)療器械主文檔登記指導原則》闡述了主文檔登記的基本原則、主文檔內容、主文檔更新、授權的相關要求以及授權書樣本等。審評機構內部工作程序文件包括《醫(yī)療器械主文檔登記操作規(guī)范》等。以上文件中擬建立的醫(yī)療器械主文檔登記制度主要流程，如圖1所示。

圖1 擬建立的我國醫(yī)療器械主文檔登記制度流程圖Fig.1 Flow chart of the registration system of medical devices Master Files to be established in China

說明：

圖中流程步驟按順序分別為：

①主文檔所有者申請主文檔登記；

② 主文檔所有者向醫(yī)療器械申請人出具主文檔授權書；

③醫(yī)療器械申請人進行注冊申報（申報資料中含主文檔授權書）；

④ 醫(yī)療器械申請人根據(jù)補正資料通知單的意見通知主文檔所有者更新主文檔（若補正涉及主文檔）；

⑤ 主文檔所有者申請更新主文檔（若補正涉及主文檔）；

⑥ 醫(yī)療器械申請人提交注冊補正資料。

4.3 我國主文檔登記制度的特點

雖然各個國家和地區(qū)主文檔登記制度在主要目的和原則上具有共通性，但在實際操作中也有所區(qū)別。我國擬建立的醫(yī)療器械主文檔登記制度相比其他國家和地區(qū)的主文檔制度，具有如下特點：

（1）關于主文檔應用范圍：我國醫(yī)療器械主文檔的內容可以應用在醫(yī)療器械外購或外包多個方面，如原材料等，并可以應用到各種醫(yī)療器械注冊事項，如產品注冊、變更、延續(xù)、臨床試驗審批等。

（2）關于主文檔具體內容：醫(yī)療器械主文檔的具體內容為涉及技術秘密的描述性或研究性資料，如原材料的主文檔可以包括原材料組成成分描述、物理性能研究資料、化學性能研究資料、生物學評價資料/毒理學風險分析資料等。但是對于一些明確要求在醫(yī)療器械申報資料中提交的內容，并不適合采用主文檔的形式提交，如體外診斷試劑原材料信息等。

（3）關于主文檔內容的變化：主文檔內容的實質性變化可能導致醫(yī)療器械產品的變化。因為醫(yī)療器械申請人對醫(yī)療器械的變化負責，所以醫(yī)療器械申請人需采取相應措施例如合同約定的方式使其及時知曉主文檔內容的變化并進一步分析對醫(yī)療器械產品的影響。目前擬發(fā)布的醫(yī)療器械主文檔登記指導原則明確醫(yī)療器械申請人可與主文檔所有者以合同的形式約定主文檔所有者對變化情況的告知義務。

（4）關于主文檔的時效性：為保證已上市醫(yī)療器械的持續(xù)合法性，在醫(yī)療器械注冊過程中直至上市后在市場上銷售使用，主文檔所有者對醫(yī)療器械申請人使用其主文檔的授權需要始終保持有效。因此，擬發(fā)布的醫(yī)療器械主文檔登記指導原則明確“一旦引用該主文檔的醫(yī)療器械申請事項得到受理，則該授權不得撤銷”。

5 主文檔登記制度實施的相關風險分析

5.1 對醫(yī)療器械監(jiān)管定位的影響

主文檔制度是否會影響醫(yī)療器械監(jiān)管范圍和醫(yī)療器械安全有效的責任主體？主文檔登記制度并非行政許可事項，僅是醫(yī)療器械注冊管理中的一項措施，是一種提交資料的方式改變。《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）[2]第六條規(guī)定，“醫(yī)療器械注冊人、備案人以自己名義把產品推向市場，對產品負法律責任。”醫(yī)療器械主文檔登記制度的實施將不會改變此項規(guī)定，擬上市的醫(yī)療器械終產品的安全性、有效性，仍然由醫(yī)療器械申請人（注冊人）負責。主文檔所有者的責任和義務由醫(yī)療器械申請人（注冊人）與之以合同形式進行約定。因此，醫(yī)療器械監(jiān)管對象仍然是醫(yī)療器械申請人（注冊人），而不是主文檔所有者。

5.2 關于泄露技術秘密的風險

主文檔制度是否會增加泄露技術秘密的風險？主文檔資料實質上屬于醫(yī)療器械注冊申報資料的一部分，只不過這部分由主文檔所有者直接提交，而不是由醫(yī)療器械申請人提交。因此，對于醫(yī)療器械注冊申報資料的保密原則、保密措施等均適用于主文檔資料，所以并不會由于實施了主文檔制度而增加泄露技術秘密的風險。

5.3 對注冊申報不確定性的影響

主文檔制度是否會增加注冊申報的不確定性？由于主文檔是注冊申報資料的一部分，因此注冊申報的不確定性并不是主文檔這種形式帶來的，而是主文檔內容包含的研究工作的充分性、合理性、規(guī)范性所決定的。對于涉及外購原材料或配件的專業(yè)知識，供應商顯然會比醫(yī)療器械申請人具有更深入的理解和認識，因此由供應商直接提交資料反而更有技術優(yōu)勢，并不會增加注冊申報的不確定性。

6 總結與展望

上述研究結果表明，主文檔登記制度雖然僅僅是對提交注冊申報資料方式的改變或補充，但其對我國醫(yī)療器械行業(yè)及監(jiān)管體系的發(fā)展影響深遠。相信在不久的將來，我國將建立起具有中國特色的醫(yī)療器械主文檔登記制度，將會進一步規(guī)范和加速醫(yī)療器械上游產業(yè)發(fā)展，使醫(yī)療器械企業(yè)的外購和外包更加順暢，注冊申報更加便利，同時提高醫(yī)療器械審評審批效率和對產品風險把控的程度，提高監(jiān)管的科學性，從而進一步保持和促進公眾健康。