何東寧, 周浩東, 劉暢, 譚琦, 谷澤慧, 王亞帝

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 錦州 121000； 2.錦州醫(yī)科大學(xué) 附屬第三醫(yī)院 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，遼寧 錦州 121000)

乳腺癌(breast cancer, BC)是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤之一.現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌的發(fā)病率正逐年增加.據(jù)統(tǒng)計，2018年全球新診斷的乳腺癌患者估計為268 670人，死亡人數(shù)估計為41 400人[1-2].乳腺癌的治療方法很多，且近年來手術(shù)、內(nèi)分泌治療、抗HER-2(human epithelial growth factor receptor-2, HER-2)靶向治療方面均有較大進(jìn)展，但整體預(yù)后仍不樂觀，原因在于目前對乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展尚未完全了解.因此，對乳腺癌分子機(jī)制的闡明、新預(yù)后標(biāo)志物的尋找和潛在治療靶點的探索，仍是乳腺癌的研究方向和重點.

T細(xì)胞分化蛋白2(mal T-cell differentiation protein 2, MAL2)是MAL蛋白脂質(zhì)家族的成員，是176個氨基酸殘基構(gòu)成的4次跨膜蛋白.正常狀態(tài)下，MAL2主要參與胞吞并介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，作用于遞送膜結(jié)合蛋白的細(xì)胞內(nèi)傳輸途徑，在細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起重要作用[3-4].前期許多研究表明，MAL2在大腸癌[5]、胰腺癌[6]、卵巢癌[7]、肝癌[8]、乳腺癌[9-10]、腦膜瘤[11]、甲狀腺癌[12]及口腔鱗癌[13]中呈過表達(dá)，且與轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良密切相關(guān)，但均未對MAL2基因作用機(jī)制及其與腫瘤病理特征的相關(guān)性進(jìn)行深入研究.本研究通過生物信息學(xué)的方法，分析MAL2在乳腺癌中的表達(dá)及其與腫瘤病理特征和預(yù)后的關(guān)系，以期為乳腺癌的預(yù)后評估及發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究提供新的思路.

1 資料與方法

1.1 HPA數(shù)據(jù)庫檢索

HPA(The human protein atlas)是基于 RNA 測序分析和免疫組化分析的大型轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)庫[14](https: //www.proteinatlas.org/)，可用于正常組織和腫瘤組織蛋白的差異表達(dá)分析.方法為進(jìn)入網(wǎng)站并在搜索框中輸入MAL2，點擊search；限定條件為①Gene：gene description、protein class；②RNA：RNA tissue category、RNA Tissue specificity score、RNA FPKM tissue specific；③Organ：breast and female reproductive system.

1.2 Oncomine數(shù)據(jù)庫檢索

通過Oncomine數(shù)據(jù)庫(http://www.oncomine.org)進(jìn)行不同腫瘤間的差異性表達(dá)分析.檢索條件設(shè)定為Gene：MAL2.對 Oncomine數(shù)據(jù)庫中所有與乳腺癌及MAL2基因相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，觀察兩者的相關(guān)性.

1.3 Ualcan 數(shù)據(jù)庫檢索

Ualcan(http://ualcan.path.uab.edu/)數(shù)據(jù)庫[15]包含來自31種癌癥類型的 TCGA3 級 RNA-seq和臨床數(shù)據(jù)，可提供對公開的癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)的方便訪問，包括the Cancer Genome Atlas (TCGA)和MET 500隊列(從500個轉(zhuǎn)移瘤病人中獲得了轉(zhuǎn)移癌組織中基因組序列和免疫應(yīng)答的詳細(xì)數(shù)據(jù))；允許識別生物標(biāo)記物或?qū)撛诘母信d趣基因進(jìn)行電子驗證；提供基于基因表達(dá)的描述基因表達(dá)和患者生存信息的圖表；評估乳腺癌和前列腺癌分子亞型中的基因表達(dá)，通過啟動子甲基化評估基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控；通過連接HPRD、GeneCards、Pubmed、TargetScan、DRUGBANK、Open Targets和GTEx進(jìn)行泛癌基因表達(dá)分析.方法為進(jìn)入網(wǎng)站后選擇Analysis選項，使用Scan by genes檢索框，檢索條件為①Enter Gene symbol： MAL2；②TCGA dataset：Breast invasive carcinoma；③Explore.

1.4 GEPIA數(shù)據(jù)庫檢索

GEPIA 數(shù)據(jù)庫[16](http://gepia.cancer-pku.cn/)是由北京大學(xué)張澤民教授團(tuán)隊開發(fā)的一種交互式網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，用于分析來自 TCGA 和GTEx項目的9 736個腫瘤和8 587個正常樣本的 RNA 測序表達(dá)數(shù)據(jù)，將TCGA 和GTEx數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，進(jìn)行全面的表達(dá)分析.GEPIA提供網(wǎng)頁式交互展示和快速定制功能，包括腫瘤/正常差異表達(dá)譜分析、剖面繪制、根據(jù)腫瘤類型或病理分期進(jìn)行分析、患者生存分析、相似基因檢測、相關(guān)性分析和降維分析等分析模塊.方法為進(jìn)入網(wǎng)站后選擇single gene analysis，輸入MAL2，選擇survival analysis.限定條件為①Methods：overall survival；②Group cutoff：median；③Hazards Radio(HR)： Yes；④95% Confidence Interval：Yes；⑤Axis Units：Months；⑥D(zhuǎn)atasets Selection：BRCA.

1.5 STRING網(wǎng)絡(luò)分析

STRING version 11.0數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/cgi/input.pl)是分析、預(yù)測蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的平臺，通過String數(shù)據(jù)庫預(yù)測MAL2蛋白的上下游調(diào)控蛋白及蛋白間的調(diào)控關(guān)系.檢索條件為①Protein Name：MAL2；②Organism：Homo sapiens；③選擇“More”；④點擊“Analysis”.

1.6 數(shù)據(jù)處理

參考林晏廷等[17]的數(shù)據(jù)處理方法，運(yùn)用配對t檢驗進(jìn)行配對樣本的組間比較，采用one-way ANOVA 分析MAL2mRNA 表達(dá)與乳腺癌臨床病理分期的關(guān)系，MAL2基因表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系，采用Kaplan-Meier模型進(jìn)行生存分析.所有數(shù)據(jù)采用在線統(tǒng)計學(xué)分析，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的基因

運(yùn)用 HPA 病理學(xué)圖集中的癌癥模塊進(jìn)行分析，獲得如下信息：與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的基因共有577個，其中與預(yù)后不良相關(guān)的基因有210個，與預(yù)后良好相關(guān)的基因有367個(圖1).表1列舉了與乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)的前10位基因，其中與乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)的MAL2基因列于此表，可用于后續(xù)分析.

圖1 HPA中與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的基因表達(dá)情況Fig.1 Expression of genes associated with breast cancer prognosis in HPA表1 與乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)的10個基因Table 1 10 genes associated with poor prognosis of breast cancer

基因簡稱基因全稱預(yù)測位置mRNA相對表達(dá)量P值TAGLN2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2細(xì)胞內(nèi)318.42.06e-5ATP5F1BATP合酶F1亞基beta細(xì)胞內(nèi)236.97.17e-6PTGES3前列腺素E合酶3細(xì)胞內(nèi)102.02.15e-5MAL2Mal, T細(xì)胞分化蛋白(基因/假基因)細(xì)胞膜98.04.57e-6PGK1磷酸甘油酸激酶1細(xì)胞內(nèi)86.57.05e-8DCTPP1dCTP焦磷酸酶1細(xì)胞內(nèi)36.31.64e-5RAB5BRAS癌基因家族成員細(xì)胞內(nèi)35.92.24e-5TPD52腫瘤蛋白D52細(xì)胞內(nèi)35.61.11e-5PCMT1蛋白質(zhì)L-異天冬氨酸(D-天冬氨酸)O-甲基轉(zhuǎn)移酶細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞膜30.94.02e-7TIMM17A線粒體內(nèi)膜17A細(xì)胞膜23.61.98e-5

2.2 MAL2在BC組織和其他腫瘤組織中的表達(dá)

采用Oncomine 數(shù)據(jù)庫分析MAL2在不同腫瘤類型中的差異性表達(dá)，檢索到MAL2基因相關(guān)的癌組織/正常組織差異表達(dá)分析結(jié)果共308個，其中，MAL2在癌組織中呈顯著高表達(dá)的有13個結(jié)果，呈低表達(dá)的有12個結(jié)果.其中10個分析結(jié)果均顯示MAL2基因在乳腺癌組織中呈高表達(dá)(圖2).

2.3 MAL2基因在BC組織中表達(dá)的薈萃分析

在Oncomine數(shù)據(jù)庫中對描述BC的相關(guān)研究進(jìn)行分析，共有10項符合條件的研究，分別對其進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，BC組織中MAL2表達(dá)均高于正常對照組織.為進(jìn)一步明確BC和MAL2表達(dá)的相關(guān)性，對以上10項研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BC組織中MAL2表達(dá)水平明顯高于正常組織(P<0.05)(圖3).

2.4 MAL2 mRNA表達(dá)與BC臨床病理特征的關(guān)系

通過 Ualcan 分析 TCGA 數(shù)據(jù)庫中MAL2在114例正常組織和1 097例BC組織中的差異表達(dá)情況.BC組織中MAL2表達(dá)高于正常乳腺組織(P<0.05，圖4A)，不同分期、性別及種族的BC之間MAL2表達(dá)無差別(圖4B、4C和4D)；不同BC分子分型MAL2表達(dá)均高于正常乳腺組織，其中Luminal型MAL2表達(dá)高于三陰性乳腺癌型(P<0.05，圖4E)；N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者M(jìn)AL2表達(dá)高于N3組(P<0.05，圖4F)；不同激素水平的BC患者M(jìn)AL2表達(dá)無差別(圖4G)；41～60歲患者組MAL2表達(dá)低于81～100歲患者組(P<0.05，圖4H)；從病理類型方面分析，浸潤性導(dǎo)管癌組MAL2表達(dá)高于浸潤性小葉癌、粘液癌及化

顏色深淺與MAL2基因差異表達(dá)排序有關(guān)，紅色塊代表MAL2基因在所有高表達(dá)的基因中位于前1%、前5%、前10%; 藍(lán)色塊代表MAL2基因在所有低表達(dá)的基因中位于前1%、前5%、前10%;白色塊代表MAL2基因在所有差異表達(dá)的基因中超出前10%.色塊上的數(shù)字：代表共有幾個研究支持此結(jié)果.泛癌:一項研究中包含3種以上的癌腫.離群值:基于腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行的分析，只在腫瘤的某些亞型或特定群體中的異常表達(dá).圖2 Oncomine 數(shù)據(jù)庫中MAL2在不同腫瘤中差異性表達(dá)Fig.2 Differential expression of MAL2 in different tumors in Oncomine database

生癌組(P<0.05，圖4I)；在乳腺癌分子亞型中，三陰性乳腺癌的基底樣1型MAL2表達(dá)高于間充質(zhì)干細(xì)胞型、間充質(zhì)細(xì)胞型及不穩(wěn)定亞型組(P<0.05)，HER-2過表達(dá)型MAL2表達(dá)高于間充質(zhì)干細(xì)胞型(P<0.05，圖4J).

圖3 Oncomine數(shù)據(jù)庫中MAL2在不同病理類型乳腺癌與正常組織中的差異性表達(dá)Fig.3 Differential expression of MAL2 in different pathological types of breast cancer and normal tissues in Oncomine database

(續(xù)上圖)

A：乳腺癌組織和正常組織中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常乳腺組織組比較，P<0.05；B：不同分期乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常乳腺組織組比較，P<0.05；C：不同性別乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)表示與正常人群組比較，P<0.05；D：不同種族乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常人群組比較，P<0.05;E：不同分子分型乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常乳腺組織組比較，P<0.05；2)與Luminal組比較，P<0.05；F：不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常乳腺組織組比較，P<0.05；2)與N2組比較，P<0.05；N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：1～3個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：4～9個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3：10個或更多腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；G：不同激素水平乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常激素水平組比較，P<0.05；H：不同年齡乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常人群組比較，P<0.05；2)與41～60歲組比較，P<0.05；I：不同病理類型乳腺癌中MAL2的差異性表達(dá)；1)與正常乳腺組織組比較，P<0.05；2)與浸潤性導(dǎo)管癌組比較，P<0.05；3)與浸潤性小葉癌組比較，P<0.05；4)與混合型癌組比較，P<0.05；5)與其他類型乳腺癌組比較，P<0.05；J：不同乳腺癌分子分型與TNBC亞型中MAL2的差異性表達(dá).1)與正常乳腺組織組比較，P<0.05；2)與Luminal組比較，P<0.05；3)與HER-2過表達(dá)組比較，P<0.05；4)與基底樣型1組比較，P<0.05.A: Differential expression of MAL2 in breast cancer tissues and normal tissues;1) Compared with normal breast tissue, P<0.05;B: Differential expression of MAL2 in breast cancers of different stages; 1) Compared with normal group, P<0.05;C: Differential expression of MAL2 in breast cancers of different genders;1) Compared with normal group, P<0.05; D: Differential expression of MAL2 in breast cancer of different races; 1) Compared with normal group, P<0.05;E: Differential expression of MAL2 in breast cancer of different molecular types; 1) Compared with the normal group, P<0.05; 2) Compared with the Luminal group, P<0.05;F: Differential expression of MAL2 in breast cancer with different lymph node metastases; 1) Compared with the normal group, P<0.05; 2) Compared with N2 group, P<0.05; N0: no regional lymph node metastasis; N1: 1-3 axillary lymph node metastases; N2: 4-9 axillary lymph node metastases; N3: 10 or more axillary lymph node metastases;G: Differential expression of MAL2 in breast cancer with different hormone levels; 1) Compared with normal group, P<0.05;H: Differential expression of MAL2 in breast cancer of different ages; 1) Compared with normal group, P<0.05; 2) Compared with 41～60 years old group, P<0.05;I: Differential expression of MAL2 in breast cancer of different pathological types; 1) Compared with normal group, P<0.05; 2) Compared with invasive ductal carcinoma group, P<0.05; 3) Compared with invasive lobular carcinoma group, P<0.05; 4) Compared with mixed cancer group, P<0.05; 5) Compared with other types of breast cancer, P<0.05; J: Differential expression of MAL2 in different breast cancer molecular types and TNBC subtypes;1) Compared with normal group, P<0.05; 2) Compared with Luminal group, P<0.05; 3) Compared with HER-2 overexpression group, P<0.05; 4) Compared with basal-like type 1 group, P<0.05.圖4 Ualcan分析TCGA數(shù)據(jù)庫中乳腺癌MAL2 mRNA的表達(dá)Fig.4 MAL2 mRNA expression of breast cancer in TCGA database analysis by Ualcan

2.5 MAL2 mRNA的表達(dá)與BC預(yù)后的關(guān)系

進(jìn)一步運(yùn)用GEPIA數(shù)據(jù)庫驗證TCGA 數(shù)據(jù)庫中BC組織MAL2的差異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)BC中MAL2表達(dá)高于正常乳腺組織(P<0.05，圖5).運(yùn)用GEPIA數(shù)據(jù)庫生存分析模塊分析MAL2的差異表達(dá)及MAL2與BC患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAL2低表達(dá)及MAL2高表達(dá)者各535例.與MAL2高表達(dá)組相比，MAL2低表達(dá)組的總生存期延長(P=0.000 32，圖6)，MAL2差異表達(dá)對無疾病進(jìn)展生存期無明顯影響(P=0.18，圖7).

1)與正常乳腺組織比較，P<0.05

2.6 MAL2與上下游蛋白的相互作用

在STRING網(wǎng)站中，分析MAL2與上下游蛋白的關(guān)系，可獲得相應(yīng)的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖(圖8).PPI富集P值(PPI enrichment p-value)為0.001 746，包含TPD52、TPD52L2、YIF1A、IGR、FRMD4B、SH3YL1、OCLN等與MAL2相互作用的節(jié)點數(shù)共有22個，其中TPD52、TPD52L2、OCLN與MAL2相互作用(score=0.93).MAL2主要參與補(bǔ)體和凝血級聯(lián)、細(xì)胞間緊密連接、白細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移等生物學(xué)過程(表2、3).

圖6 GEPIA 數(shù)據(jù)庫中不同MAL2 mRNA表達(dá)水平BC患者的總體生存率Fig.6 Overall survival rate of BC patients with different MAL2 mRNA expression in GEPIA database

圖7 GEPIA數(shù)據(jù)庫中不同MAL2 mRNA表達(dá)BC患者的無病生存率Fig.7 Disease free survival rate of BC patients with different MAL2 mRNA expression in GEPIA database

圖8 MAL2蛋白交互作用網(wǎng)絡(luò)圖Fig.8 MAL2 protein-protein interaction network map

表2 MAL2生物學(xué)過程Top5Table 2 Top5 of MAL2 biological process

表3 MAL2 KEGG信號通路Top5Table 3 Top5 of MAL2 KEGG signaling pathway

3 討論

目前多項研究已證實MAL2是一種四跨整合膜蛋白，位于染色體8q24，該位置的基因組不穩(wěn)定性增加，MAL2的表達(dá)上調(diào)可高達(dá)100倍[18]，這與多種人類癌癥的發(fā)生有關(guān)，包括腎癌、惡性間皮瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膽管癌等.同時，MAL2的高表達(dá)也與結(jié)直腸癌或胰腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[5-6].雖然MAL2的高表達(dá)可能不是癌癥發(fā)生的驅(qū)動因素，但它可能通過改變蛋白質(zhì)的靶向性導(dǎo)致蛋白質(zhì)分布失調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和遷移能力的變化[19].因此，MAL2可能成為乳腺癌的生物學(xué)標(biāo)志物和有效治療靶點，這對乳腺癌患者具有重要的臨床意義.

本研究通過對Oncomine數(shù)據(jù)庫中的10項研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)MAL2mRNA在乳腺癌中呈顯著高表達(dá).以 GEPIA和Ualcan軟件在線分析TCGA數(shù)據(jù)庫中MAL2mRNA的差異性表達(dá)，結(jié)果與Oncomine 數(shù)據(jù)庫一致，即MAL2mRNA在乳腺癌中高表達(dá).應(yīng)用Ualcan分析不同臨床病理特征乳腺癌中的MAL2mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織MAL2mRNA的表達(dá)水平與患者年齡、分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及病理分型相關(guān).上述結(jié)論說明，在乳腺癌中高表達(dá)的MAL2基因，可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，且與患者不良預(yù)后相關(guān)[5-6]，據(jù)此推測MAL2可作為評估乳腺癌預(yù)后的重要因素.在進(jìn)行GEPIA 生存分析時發(fā)現(xiàn)，MAL2高表達(dá)組總生存時間明顯低于低表達(dá)組，MAL2表達(dá)越高，乳腺癌患者預(yù)后越差，這為MAL2作為乳腺癌患者的預(yù)后因子提供了依據(jù).三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的重要亞型，預(yù)后較差，可細(xì)分為多種分子亞型，但MAL2基因與TNBC分子分型是否相關(guān)尚無報道.經(jīng)Ualcan對TCGA數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，TNBC中基底樣1型的MAL2表達(dá)高于間充質(zhì)干細(xì)胞型、骨髓干細(xì)胞型及未特指型，HER-2過表達(dá)型MAL2表達(dá)高于間充質(zhì)干細(xì)胞型.基底樣1型的TNBC和HER-2過表達(dá)型的乳腺癌多存在組織學(xué)分級高、侵襲能力強(qiáng)的特點[20-21]，MAL2在這兩種分子分型中均呈高表達(dá)，原因可能是MAL2的多次跨膜可通過細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的協(xié)同作用，改變細(xì)胞表面蛋白的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的整體功能[19].為明確MAL2在乳腺癌相關(guān)蛋白網(wǎng)絡(luò)中扮演何種角色及如何調(diào)控乳腺癌的惡性進(jìn)展，Bhandari等[22]進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAL2在乳腺癌中具有重要的生物學(xué)意義，其異常表達(dá)可預(yù)測乳腺癌的惡性進(jìn)展，且MAL2對EMT也具有調(diào)節(jié)作用.此外，Zhong等[23]通過共表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)了RRM2-let-7a-5p-SNHG16/MAL2信號網(wǎng)絡(luò)及與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的ceRNA子網(wǎng)絡(luò).本研究通過STRING分析發(fā)現(xiàn)包含TPD52、TPD52L2、YIF1A、IGR、FRMD4B、SH3YL1、OCLN等與MAL2相互作用節(jié)點數(shù)共有22個，其中TPD52、TPD52L2、OCLN與MAL2相互作用明顯.KEGG及GO分析發(fā)現(xiàn)MAL2主要參與補(bǔ)體和凝血級聯(lián)、細(xì)胞間緊密連接、白細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移等生物學(xué)過程，這為MAL2表達(dá)調(diào)控乳腺癌發(fā)展的研究提供了新思路.

本研究采用不同數(shù)據(jù)庫和在線分析工具分析了MAL2在乳腺癌中的差異表達(dá)，以及和乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性.分析發(fā)現(xiàn)，MAL2在乳腺癌中的表達(dá)高于正常乳腺組織，與乳腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)，且參與乳腺癌惡性發(fā)展的調(diào)控過程.為驗證MAL2可作為潛在的乳腺癌預(yù)后因子以及其對乳腺癌的惡性發(fā)展具有調(diào)控作用，還需進(jìn)行更多臨床及基礎(chǔ)機(jī)制方面的探索性研究.綜上，本研究認(rèn)為MAL2基因在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中具有進(jìn)一步研究的價值，這也為乳腺癌的預(yù)后評估及治療提供了新的思路.