盧丹丹 王佩 趙婧 魏書艷 李蒙蒙 侯嵐

遺傳型克雅病是由朊蛋白基因（prion protein gene，PRNP）突變所致，在我國以T188K、E200K等突變相對多見，而E196K突變的病例數(shù)較少，且患者早期臨床癥狀不典型，臨床上易造成誤診?，F(xiàn)將我科收治的1例以精神行為異常起病的E196K突變遺傳型克雅病報告如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲，漢族，已婚，農民，河北省保定市人。因“精神行為異常30 d，加重伴發(fā)作性意識喪失2 d”入院?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為夜間不能入睡，脾氣暴躁，打罵其妻子，自行戒酒，伴有發(fā)作性言語混亂，遂以“酒精戒斷綜合征”在外院住院治療，癥狀無好轉。本次入院前2 d患者精神癥狀加重，伴有發(fā)作性意識喪失，發(fā)作時頭部向左側歪斜，雙眼向左側看，伴四肢不自主抽動，發(fā)作多次，每次持續(xù)約2～3 min后自行緩解。入我院急診時測血壓240 mmHg/130 mmHg，查頭顱CT未見出血，予以“烏拉地爾”靜脈泵入降壓治療，考慮不除外“戒斷綜合征”或“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”，遂給予“納洛酮、頭孢曲松”靜脈點滴，仍有意識喪失發(fā)作，且持續(xù)時間延長，每次發(fā)作持續(xù)約10 min，發(fā)作次數(shù)增多，急診以“精神異常原因待查“收入院。既往史：“高血壓病”及“2型糖尿病”病史，具體描述不清。個人史：吸煙史30年，約20支/d；飲酒史30年，約500 g/d。家族史無特殊。

入院查體：體溫36.0℃，脈搏84次/分，呼吸18次/分，血壓左203 mmHg/114 mmHg、右214 mmHg/119 mmHg（烏拉地爾泵入狀態(tài)）。心肺腹查體無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體：煩躁，意識模糊，問話不答，無自主言語，雙側瞳孔等大正圓，對光反射存在，雙眼向左側凝視，眼震試驗陰性，伸舌示齒不合作，面部及四肢可見抽動，肌張力、肌力檢查不合作，指鼻試驗及跟膝脛試驗、感覺查體不合作，腱反射對稱存在，雙側病理征陰性，頸軟無抵抗，克氏征陰性。

輔助檢查：血白細胞12.71×109/L（正常值3.5×109～9.5×109/L），中性粒細胞比79.70%（正常值40%～75%），中性粒細胞數(shù) 10.14×109/L（正常值 1.8×109～6.3×109L）。谷草轉氨酶44.00 U/L（正常值0～40 U/L），肌酸激酶同工酶34.60 U/L（正常值0～24 U/L），肌酸激酶613.67 U/L（正常值50～310 U/L），乳酸脫氫酶770.94 U/L（正常值120～250U/L），血糖7.40 mmol/L（正常值3.9～6.1 mmol/L），血漿D-二聚體2890 ng/mL（正常值0～550 ng/mL）。肝腎功能、鉀鈉氯、凝血功能四項、抗核抗體譜、免疫功能六項、甲狀腺功能五項、甲狀腺抗體四項、腫瘤標記物、感染五項未見異常。胸腹盆腔CT未見異常。頭顱磁共振彌散加權成像（diffusion-weighted image，DWI）可見右側尾狀核頭、雙側額葉、右側顳頂枕葉皮質線狀高信號（“花邊征”）（圖1）。腦電圖可見大量同步周期性出現(xiàn)的2～2.5 Hz三相波及尖慢綜合波，波幅75～150 μV，間隔約0.5～1.0 s，以中央及頂區(qū)為著（圖2）。中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所回報：腦脊液14-3-3蛋白陰性，PRNP基因檢測E196K突變。最終診斷為：遺傳型克雅病確診病例?；颊咴谧≡旱? d因不易控制的癲癇、意識模糊自動出院，出院6 d后死亡。

圖1 頭顱磁共振彌散加權成像 可見右側尾狀核頭、雙側額葉、右側顳頂枕葉皮質線狀高信號。

圖2 腦電圖 可見大量同步周期性出現(xiàn)的2～2.5 Hz三相波及尖慢綜合波，波幅75～150 μV，間隔約0.5～1.0 s，以中央及頂區(qū)為著。

2 討論

克雅?。–reutzfeldt-Jakob disease,CJD）是由朊蛋白感染導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，又稱為朊蛋白病。由于朊蛋白發(fā)生錯誤折疊產(chǎn)生致病性的朊蛋白，致病性朊蛋白不斷堆積使神經(jīng)細胞失去功能，最終導致神經(jīng)細胞死亡[1]?？搜挪》譃樯l(fā)型、遺傳型、醫(yī)源型及變異型四種，其中10%～15%為遺傳型[2]。

克雅病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性。本例遺傳型克雅病患者以精神行為異常起病，逐漸出現(xiàn)言語混亂、癲癇發(fā)作，臨床表現(xiàn)上易與自身免疫性腦炎等疾病混淆。因此臨床病例的診斷需要頭顱磁共振、腦電圖及腦脊液14-3-3蛋白等輔助檢查?？搜挪』颊哳^顱磁共振影像學檢查可有特異性的表現(xiàn)，其中DWI對克雅病早期診斷具有很高的敏感性和特異性，早期可在DWI上出現(xiàn)皮質和（或）基底節(jié)區(qū)的異常高信號，皮質異常高信號稱為“花邊征”[3]?？搜挪』颊叩哪X電圖檢查可見到周期性三相波，對于病程短于6個月的病例，敏感性為65%[4]。因此，當腦電圖中出現(xiàn)三相波時要充分考慮克雅病的可能。本例患者的腦電圖可見周期性三相波，磁共振DWI可見右側尾狀核頭、雙側額葉、右側顳頂枕葉皮質線狀高信號，均提示克雅病的可能。本例患者14-3-3蛋白為陰性，但檢測到E196K的基因突變，最終證實為遺傳型克雅病。因為14-3-3蛋白涉及信號轉導、基因轉錄、細胞分化、發(fā)育、凋亡等生命活動[5]，其對克雅病診斷的靈敏度為61%～95%[6]。但除克雅病外，14-3-3蛋白還見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如帕金森病[7]等。因此，14-3-3蛋白陽性只能作為克雅病臨床診斷支持標準之一，不能作為確診依據(jù)。

在臨床工作中，當患者有DWI“花邊征”、周期性三相波時，要考慮克雅病的可能性，但病例的最終臨床確診需要病理活檢或朊蛋白基因檢測。人類遺傳性朊病毒疾病是由編碼朊蛋白（prion protein,PrP）的基因PRNP突變引起的，該基因位于20號染色體的短臂[8]。PRNP中有60多個點突變或插入突變與人類遺傳性疾病有關。在這些突變中，T188K、E200K和E196A是我國遺傳型克雅病中最常見的突變。E196K突變在臨床中相對少見，一項研究統(tǒng)計了2006-2020年200余例克雅病患者，其中E196K突變者僅5例[9]。E196K突變型克雅病發(fā)病年齡多在60～80歲，臨床表現(xiàn)可能為抑郁癥、失用、運動性緘默、定向障礙、睡眠障礙等多種形式，且存活時間也各不相同[10]。本例患者為64歲男性，以精神行為異常起病，有典型的頭顱磁共振和腦電圖表現(xiàn)，腦脊液14-3-3蛋白陰性，發(fā)病后臨床癥狀迅速進展，且在發(fā)病后短時間內死亡，PRNP基因檢測到E196K突變，最終診斷為E1961K突變的遺傳型克雅病。目前我國較少有病理活檢確診的克雅病，因此基因檢測尤為重要。遺憾的是，本例患者的直系親屬未進行基因檢測，未得到家系患病情況。

克雅病臨床癥狀復雜多樣，且遺傳型克雅病發(fā)病率低，對于有精神行為異常、頭顱磁共振DWI表現(xiàn)為“花邊征”的患者要高度警惕克雅病可能，及時完善基因的相關檢查并明確診斷，減少漏診、誤診及醫(yī)源性感染。