余中光，李宗云，李素娟，陳 虎，陳燕芬

(1中日友好醫(yī)院呼吸中心，北京 100029，530764328@qq.com；2 哈勵遜國際和平醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北 衡水 053002；3 濟南市中心醫(yī)院法規(guī)處，山東 濟南 250013；4 滄州市中心醫(yī)院科研處，河北 滄州 061001；5 中日友好醫(yī)院科研處，北京 100029)

隨著生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，越來越多的新技術(shù)、新方法需要在人體上進行試驗研究，如新藥和新器械、基因和干細胞技術(shù)、人類輔助生殖技術(shù)、人工智能技術(shù)等，這些新技術(shù)、新手段首次在人體上的試驗將產(chǎn)生諸多不確定性，有一定的研究風(fēng)險，給患者/受試者的身心健康造成傷害[1]。如何在諸多因素不確定的情況下對臨床研究風(fēng)險受益比作出合適的評估，以保護受試者權(quán)益是醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會的職責(zé)所在[2]。因此，本研究擬通過總結(jié)分析國內(nèi)外臨床研究倫理審查風(fēng)險受益比研究現(xiàn)狀，探索一種基于風(fēng)險受益比的臨床研究倫理審查新路徑和模式，為我國臨床研究倫理委員會實際運行提供參考建議。

1 倫理審查風(fēng)險受益評估的必要性

臨床研究的風(fēng)險與受益評估是倫理委員會的重要職責(zé)。《赫爾辛基宣言》、ICH-GCP等國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、指南明確指出倫理委員會的主要職責(zé)是評估臨床研究的風(fēng)險和受益。我國相關(guān)部門研究制定了倫理相關(guān)技術(shù)規(guī)范與指南，以防范倫理不端行為發(fā)生，如原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)、原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年)，北京、上海等地也相繼出臺類似的倫理審查規(guī)范，旨在最大限度地保護受試者/患者的權(quán)益與安全，減少額外的研究風(fēng)險[3-4]。

然而,國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會建設(shè)起步較晚，臨床研究倫理審查體系尚不健全[5-6]，部分醫(yī)療機構(gòu)甚至對倫理委員會工作不重視，使得倫理審查工作流于形式，受試者保護體系建設(shè)任重道遠。目前臨床研究倫理審查存在諸多問題，集中反映在以下三個方面：

1.1 倫理審查方法以主觀直覺判斷為主，缺乏相對客觀、標(biāo)準的評估模式

目前，醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會專家多數(shù)是憑直覺來判定一項研究的風(fēng)險，而直覺判斷總是有偏倚的，存在一定的個人認知偏見，當(dāng)前基于客觀數(shù)據(jù)作出相對科學(xué)的判斷模式尚未形成，以致倫理審查意見主觀且具有局限性[7]。

1.2 倫理審查風(fēng)險與受益難以量化，無法全面、深入地認識風(fēng)險及獲益

當(dāng)前倫理審查方法對研究風(fēng)險的認識不充分、不全面，無法劃定可接受的研究風(fēng)險的閾值；缺乏系統(tǒng)評估方法，無法進行研究風(fēng)險等級劃分，難以實現(xiàn)風(fēng)險與受益的量化，以致無法全面、深入地認識風(fēng)險及獲益，嚴重影響了倫理審查質(zhì)量，使得倫理審查存在讓受試者承擔(dān)額外研究風(fēng)險的可能[7-8]。

1.3 各醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會重復(fù)審查嚴重，審查質(zhì)量參差不齊

2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)文要求“研究成員單位應(yīng)認可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查”。但事實上，“兩辦”文件精神執(zhí)行并不理想，究其原因是各醫(yī)療機構(gòu)缺乏統(tǒng)一客觀的評估模式，倫理審查結(jié)果不一，重復(fù)審查嚴重，審查質(zhì)量參差不齊[9-10]，影響審查效率和國家多中心倫理審查政策的推進。

因此，臨床研究風(fēng)險受益評估是解決上述問題的關(guān)鍵手段,尤其是探索建立一種相對客觀、科學(xué)且基于研究風(fēng)險與受益評估的倫理審查模式，對建立合理的受試者保護體系，提高我國倫理審查質(zhì)量與水平有重大意義。

2 國內(nèi)外倫理審查風(fēng)險受益比研究現(xiàn)狀

2.1 臨床研究風(fēng)險分級與風(fēng)險評估研究

風(fēng)險不可避免，但可以被減小或控制，倫理委員會有責(zé)任確保風(fēng)險在可能的范圍內(nèi)最小化。國外發(fā)達國家重視臨床研究風(fēng)險，通過界定最小研究風(fēng)險內(nèi)涵，實現(xiàn)臨床研究風(fēng)險等級劃分。美國聯(lián)邦政府法規(guī)條例(第45篇46部分)把“最小風(fēng)險”定義為：“研究中預(yù)期發(fā)生的傷害或不適的概率與嚴重性，不超過它們在日常生活中或常規(guī)生理或心理檢查中所出現(xiàn)的概率與嚴重性”[11-12]。美國人類研究保護咨詢委員會(NHR-PAC)對涉及兒童研究的生理與心理檢查項目進行風(fēng)險分級，如，唾液取樣、視力/聽力檢查均被定義為最小風(fēng)險[13]。在最小風(fēng)險定義的基礎(chǔ)上，美國密歇根大學(xué)制定受試者風(fēng)險分級指南[14]，將風(fēng)險劃分為4個等級，并從身體損害、心理危害、法律風(fēng)險和經(jīng)濟危害等4個維度去闡述風(fēng)險內(nèi)涵：①不大于最小風(fēng)險(no more than minimal risk)，指研究中能預(yù)見的風(fēng)險或不適發(fā)生的可能性和程度不高于受試者在日常生活、常規(guī)體檢或心理學(xué)檢查發(fā)生的可能性和程度；②低風(fēng)險(minor increase over minimal risk)，指風(fēng)險高于上一級但低于下一級的，歸屬于本段風(fēng)險的；③中等風(fēng)險(moderate risk)，指暫時的、可逆的或中度的不適感(持續(xù)超過24小時)、功能障礙、身體傷害或疼痛，或是中度經(jīng)濟損失；④高風(fēng)險(high risk)，指死亡、嚴重的疼痛和/或身體或器官永久的功能障礙，或是嚴重經(jīng)濟損失和名譽損害。

在風(fēng)險分級基礎(chǔ)上開發(fā)臨床研究風(fēng)險評估工具，能夠最大限度地減少倫理審查主觀認知偏見。大衛(wèi)·溫德勒等制定了風(fēng)險系統(tǒng)評價法(systematic evaluation of research risks)[7]，該方法設(shè)計了一套研究干預(yù)措施風(fēng)險可能性和嚴重性評價量表，將研究風(fēng)險分為7個等級，即可忽略的風(fēng)險、低風(fēng)險、中等風(fēng)險、較大風(fēng)險、大風(fēng)險、重大風(fēng)險、災(zāi)難性風(fēng)險，并在風(fēng)險等級量表上開展風(fēng)險系統(tǒng)評估。風(fēng)險評估步驟如下：①確定研究干預(yù)措施可能造成的危害；②利用風(fēng)險量表對干預(yù)措施造成的傷害按大小進行分類，并判斷屬于哪級風(fēng)險；③對干預(yù)措施造成的傷害發(fā)生的概率進行量化；④將由研究干預(yù)措施導(dǎo)致的每種潛在風(fēng)險發(fā)生的可能性和日常活動中相同量級的潛在風(fēng)險的可能性進行比較，判定風(fēng)險大小，如果干預(yù)措施潛在風(fēng)險與日?；顒拥奈：ο喈?dāng)，則研究干預(yù)的風(fēng)險不會超過日?；顒拥娘L(fēng)險。這種與日常風(fēng)險做對照的評估方法減少了倫理審查的主觀偏倚，為倫理審查提供了新的思路，但是研究干預(yù)措施和日常生活風(fēng)險發(fā)生概率難以量化。

在國內(nèi)，由于倫理審查起步較晚，尚無對最小研究風(fēng)險進行法律層面的規(guī)定，研究風(fēng)險等級劃分的研究文獻也較少，僅是簡單介紹風(fēng)險分級，缺乏相對客觀的風(fēng)險評估量表和工具。汶柯等[15]提出：臨床試驗的高風(fēng)險及不確定性使受試者常暴露于高風(fēng)險中，嚴重程度與賠償、治療、不良事件報告等密切相關(guān)，等級大致可以劃分為不大于最小風(fēng)險、低風(fēng)險、中等風(fēng)險、高風(fēng)險4個等級；李紅英等[16]從臨床醫(yī)學(xué)及倫理委員會職能實踐視角開展了相應(yīng)研究，并提出研究風(fēng)險分為自身性和人為性兩類，并給出了識別方法和規(guī)避風(fēng)險的策略。唐燕等[17]建立了兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險的評估標(biāo)準，將風(fēng)險劃分為2個等級：“最小風(fēng)險”和“大于最小風(fēng)險的可能”，用于對干預(yù)措施的風(fēng)險進行評估。

2.2 臨床研究倫理審查風(fēng)險與受益評估模式研究

合理的風(fēng)險獲益比是臨床研究倫理審查的重要標(biāo)準之一。國外學(xué)術(shù)界對于臨床研究風(fēng)險與受益的理論研究較為深入，并且有相應(yīng)的方法來進行評估風(fēng)險受益比，為倫理審查提供了一種思維模式，最具代表性的是以下兩種：①凈風(fēng)險評估模式(net risk test)[18-19]，所謂凈風(fēng)險是指對于某一項干預(yù)措施而言，接受該干預(yù)措施所承擔(dān)的風(fēng)險超過其預(yù)期的臨床獲益那部分的風(fēng)險。從一定程度上來說，存在凈風(fēng)險意味著該干預(yù)措施的風(fēng)險高于研究獲益；有了凈風(fēng)險這個概念之后，對于倫理委員會而言，就不必將風(fēng)險與獲益分開進行評判，只需要評估凈風(fēng)險的合理性和接受性；② “雙軌”評估模式(dual-track assessment)[18-19]，所謂“雙軌”評估法就是將醫(yī)學(xué)研究的干預(yù)措施按照其性質(zhì)分為治療性質(zhì)(therapeutic)和非治療性質(zhì)(non-therapeutic)兩大類，對于治療性質(zhì)的干預(yù)措施要求其必須不劣于目前公認的治療手段；對于非治療性質(zhì)的干預(yù)措施，首先必須使風(fēng)險最小化，其次是該干預(yù)措施必須以獲得重要的知識為前提。

相較于美國的風(fēng)險受益評估發(fā)展，我國的倫理委員會對風(fēng)險與獲益的評估認識還處于起步階段，目前以概念性普及和國外經(jīng)驗介紹為主，倫理審查實踐中并沒有形成一套統(tǒng)一的風(fēng)險受益評估標(biāo)準。汪秀琴等[20]提出倫理審查的風(fēng)險與受益分析步驟。翟曉梅等[21]提出在不確定的情況下需要對研究風(fēng)險和受益進行平衡。陸麒[22]、張海洪[23]介紹了國外雙軌評估法、凈風(fēng)險評估法、風(fēng)險獲益評估框架等評估模式，以指導(dǎo)倫理實踐。唐燕等[17]通過探索建立了以最小風(fēng)險為基礎(chǔ)的倫理審查評估路徑，為兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查提供科學(xué)評價工具。

3 討論與建議

3.1 重視最小研究風(fēng)險，劃分臨床研究風(fēng)險等級

風(fēng)險是不可避免的，但可以被減小或控制。臨床研究風(fēng)險可源自研究方案設(shè)計、干預(yù)措施等方面，包括身體傷害、心理傷害、社會傷害及經(jīng)濟損害等[24]。在國外，研究最小風(fēng)險一般被定義為不超過日常生活，或不超過對受試者常規(guī)體格檢查或心理測試的風(fēng)險；對于兒童及其他弱勢群體而言，最小風(fēng)險意味著生理和心理風(fēng)險發(fā)生的可能性和程度與其日常生活無異，或等同于健康人在常規(guī)醫(yī)療或心理檢查中遇到的風(fēng)險。但由于國內(nèi)缺乏對最小研究風(fēng)險的界定，倫理學(xué)界對于最小風(fēng)險的認知出現(xiàn)不同，很難保證醫(yī)療機構(gòu)在倫理審查實踐過程中對最小研究風(fēng)險有統(tǒng)一認識。因此，本研究建議在充分借鑒國外經(jīng)驗基礎(chǔ)上，明確具有中國特色的“最小研究風(fēng)險”，并在此基礎(chǔ)上劃分臨床研究風(fēng)險等級，保證醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會在明確研究風(fēng)險的性質(zhì)和大小后，能夠作出最合理的倫理決策，保證受試者在盡可能的范圍內(nèi)實現(xiàn)風(fēng)險最小化，以保護受試者權(quán)益與安全。

3.2 量化風(fēng)險受益比，建立基于風(fēng)險受益比的臨床研究倫理審查新模式

在充分借鑒國外風(fēng)險受益理論模型和實踐經(jīng)驗指導(dǎo)下，開發(fā)具有中國特色且基于風(fēng)險受益比的臨床研究倫理審查新模式，具體開發(fā)步驟如下：第一，運用專家訪談法、專家咨詢法確定研究干預(yù)措施風(fēng)險等級和風(fēng)險評估影響因素，界定最小研究風(fēng)險，實現(xiàn)臨床研究風(fēng)險分級；第二，運用專家咨詢法確定臨床研究預(yù)期受益維度，包括個人受益或社會受益；第三，在前期風(fēng)險分級和受益研究基礎(chǔ)上，實現(xiàn)風(fēng)險與受益維度的組合，可針對臨床研究不同風(fēng)險等級，運用專家咨詢法制定不同風(fēng)險等級的倫理審查路徑(包括不同的審查流程/方式和風(fēng)險防范策略)，建立基于風(fēng)險評估的倫理審查路徑。在審查實踐過程中：充分考慮研究受益評估結(jié)果，構(gòu)建風(fēng)險受益比，結(jié)合相應(yīng)的倫理審查路徑，提出相對客觀的倫理審查意見，保證臨床研究風(fēng)險最小化，最大限度保護受試者權(quán)益。這種方法能夠在一定程度上減少專家的主觀性，同質(zhì)化提高全國倫理審查水平，也能夠為全國多中心倫理審查工作的推進打好基礎(chǔ)。

3.3 以系統(tǒng)疾病為對象，開展基于風(fēng)險受益比的倫理審查意義重大

當(dāng)前，國內(nèi)外出臺的倫理審查指南的對象主要以人群為主，包括兒童、精神疾病患者、弱勢群體等，極少數(shù)涉及了自體細胞免疫治療惡性腫瘤臨床研究、利用人的生物樣本和遺傳信息研究等方面，但針對系統(tǒng)疾病(如，呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病等)臨床研究的倫理審查指南尚未開展規(guī)范研究。缺乏針對呼吸系統(tǒng)疾病(包括新發(fā)突發(fā)傳染病)的倫理審查規(guī)范，特別是新冠肺炎(COVID-19)疫情暴發(fā)以來，新發(fā)突發(fā)傳染病的倫理問題成為大家關(guān)注的熱點問題?？紤]到呼吸系統(tǒng)疾病的特殊性，建立一套基于風(fēng)險受益比且適用于呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究的倫理審查指南，具有很強的現(xiàn)實意義。具體表現(xiàn)在：一是在專業(yè)細分領(lǐng)域聚焦倫理問題，能夠提高本領(lǐng)域研究者倫理認知水平，滿足其專業(yè)發(fā)展需求，確保受試者安全和臨床研究質(zhì)量；二是鑒于倫理審查復(fù)雜性，結(jié)合學(xué)科特殊性、受試者群體因素等，聚焦細分領(lǐng)域能夠幫助倫理委員會更深入的思考如何改進倫理審查方式和提高審查質(zhì)量，為醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會制定系統(tǒng)疾病的倫理審查指南和標(biāo)準操作規(guī)程提供參考和指導(dǎo)；三是以呼吸學(xué)科為試點，能夠為其他學(xué)科制定倫理審查規(guī)則提供借鑒，推動研究倫理整體水平提高，使我國在臨床研究風(fēng)險受益評估方面更好地融入國際發(fā)展潮流。