程 毅，李麗華，布格拉·米吉提，張翌韋，魯瑞萍，楊建華**

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，新疆 烏魯木齊 830011，55651358@qq.com；2 烏魯木齊市婦幼保健院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830011)

臨床試驗(yàn)(clinical trial)是指在人體進(jìn)行藥物或器械的系統(tǒng)性研究。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)起源于藥品的臨床試驗(yàn)，是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進(jìn)行試用或驗(yàn)證的過程，目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性[1]。目前，我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)包括醫(yī)療器械和診斷試驗(yàn)臨床試驗(yàn)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)又分為臨床試用、臨床驗(yàn)證；診斷試劑按注冊(cè)類別可分為3類，針對(duì)不同的分類管理不同，第一類體外診斷試劑實(shí)行備案管理，二、三類實(shí)行注冊(cè)管理。在我國(guó)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)起步相對(duì)較晚，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)目明顯增多。我國(guó)借鑒了歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行分類監(jiān)管。近年來，風(fēng)險(xiǎn)管理的理念廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)領(lǐng)域[2]，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)是由本身風(fēng)險(xiǎn)、系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)及體系風(fēng)險(xiǎn)組成[3]。其風(fēng)險(xiǎn)主要存在于試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、知情同意、項(xiàng)目實(shí)施、手術(shù)操作等環(huán)節(jié)。本文通過分析醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念加入質(zhì)量管理體系，降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

1 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)存在的風(fēng)險(xiǎn)

1.1 本身風(fēng)險(xiǎn)

本身風(fēng)險(xiǎn)指設(shè)計(jì)、材料、工藝和各種電磁輻射等產(chǎn)生對(duì)人、 環(huán)境及財(cái)產(chǎn)的損害。醫(yī)療器械根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度，可以分為第一類、第二類、第三類，風(fēng)險(xiǎn)程度主要通過器械的結(jié)構(gòu)特征、使用形式、使用狀態(tài)、是否接觸人體等因素綜合判定。根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可以分為無源和有源醫(yī)療器械；根據(jù)是否接觸人體，分為接觸人體和非接觸人體醫(yī)療器械。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)如未按照醫(yī)療器械生產(chǎn)資料管理規(guī)范要求，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)的器械與注冊(cè)或備案的產(chǎn)品技術(shù)要求不符，影響醫(yī)療器械的安全、有效。

1.2 系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，一般包括方案的設(shè)計(jì)、器械的生產(chǎn)、項(xiàng)目實(shí)施、結(jié)題、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等過程[4]。因此，要求承擔(dān)臨床試驗(yàn)的科室具備一定的專業(yè)條件和設(shè)施設(shè)備基礎(chǔ)，配備臨床試驗(yàn)檢查相應(yīng)的儀器設(shè)備及受試者發(fā)生不良事件后搶救設(shè)備和藥品。申辦方需提供臨床試驗(yàn)前期的研究資料，包括器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)、質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告等資料。開展醫(yī)療器械的機(jī)構(gòu)需具備完善的醫(yī)療信息系統(tǒng)HIS、LIS、PACS、RIS，確保臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和記錄真實(shí)有效可溯源。器械的生產(chǎn)企業(yè)要有從事醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證，合同研究組織(CRO)、臨床試驗(yàn)管理組織(SMO)公司有臨床試驗(yàn)相關(guān)的資質(zhì)文件。

1.3 體系風(fēng)險(xiǎn)

①人員風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)涉及的人員風(fēng)險(xiǎn)主要包括申辦方/CRO/SMO和研究者兩部分。申辦方/CRO/SMO公司資質(zhì)，首先，要確保開展臨床試驗(yàn)公司資質(zhì)，申辦方/CRO/SMO公司要有一定規(guī)模和開展臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，公司具備完善的質(zhì)量管理體系和研究團(tuán)隊(duì)。其次，對(duì)于委托生產(chǎn)器械的企業(yè)，還需審核委托生產(chǎn)器械的醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證。再次，臨床試驗(yàn)主要研究者(PI)是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的第一責(zé)任人，最后研究者需要有副高及以上職稱，接受過GCP培訓(xùn)，既往參與過3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，有一定責(zé)任心和足夠的時(shí)間參與臨床試驗(yàn)研究。最后，研究團(tuán)隊(duì)人員需要分工明確，授權(quán)后才可開展相關(guān)工作。CRA/CRC在臨床試驗(yàn)過程中協(xié)助研究者開展一些非醫(yī)學(xué)判斷的工作，需要保證人員的穩(wěn)定，項(xiàng)目頻繁更換CRA/CRC對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量和實(shí)施有一定的影響。

②遺傳資源外流風(fēng)險(xiǎn)。

為了有效保護(hù)我國(guó)的人類遺傳資源，維護(hù)公眾健康、社會(huì)的權(quán)益和國(guó)家安全，我國(guó)先后頒布了《人類遺傳資源管理暫行辦法》《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可事項(xiàng)服務(wù)指南》《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》等人類遺傳資源保護(hù)的法律法規(guī)。新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下稱“我院”)開展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，多為獲得在我國(guó)上市的許可，按照標(biāo)本或數(shù)據(jù)是否涉及出境，可分為審批和備案，如一些申辦方/CRO未按照要求備案或?qū)徟?，?huì)導(dǎo)致人類遺傳資源信息流失的風(fēng)險(xiǎn)。

③試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。

第一，試驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相對(duì)于藥品方案設(shè)計(jì)比較簡(jiǎn)單，一般多為主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，一項(xiàng)設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)不僅可以得到科學(xué)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，還可以降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)診斷試劑類項(xiàng)目，如何保證方案設(shè)計(jì)合理，符合國(guó)家注冊(cè)要求。主要研究者在承接項(xiàng)目之前，需要充分評(píng)估試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和安全性，試驗(yàn)實(shí)施對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，確保受試者的權(quán)益不被損害。

第二，知情告知充分與否。知情同意是保護(hù)受試者權(quán)益的重要手段。知情同意中需要研究者詳細(xì)告知受試者參加醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、受益情況、隱私保護(hù)、并發(fā)癥及不良事件。知情同意過程需要注意方式方法，避免為了完成臨床試驗(yàn)例數(shù)而誘導(dǎo)受試者參與試驗(yàn)，要充分告知參加醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，讓受試者充分知情。在臨床試驗(yàn)受試者篩選前，必須取得受試者的同意并簽署倫理審核通過的知情同意書，如在后期知情同意書有更改，需要及時(shí)告知受試者，重新簽署，以充分保護(hù)受試者的權(quán)利和利益。

第三，不良事件的關(guān)注和處理預(yù)案。不良事件是指在受試者接受試驗(yàn)器械后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件(與試驗(yàn)器械相關(guān)或無關(guān))，發(fā)生不良事件后，需要及時(shí)處理救治，試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的不良事件都需要在研究病歷或病歷報(bào)告表中及時(shí)記錄并隨訪至轉(zhuǎn)歸。對(duì)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，還需及時(shí)上報(bào)至省衛(wèi)健委和藥監(jiān)局。臨床試驗(yàn)操作過程中，由于研究者對(duì)不良事件的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)不良事件的相關(guān)性判斷多為經(jīng)驗(yàn)判斷，未嚴(yán)格遵守方案判斷，臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中只記錄與試驗(yàn)器械相關(guān)的不良事件，未記錄試驗(yàn)無關(guān)的不良事件，導(dǎo)致部分不良事件漏記。

第四，數(shù)據(jù)的溯源與安全。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要求研究者準(zhǔn)確、完整、清晰、及時(shí)記錄臨床試驗(yàn)相關(guān)記錄，涉及臨床試驗(yàn)相關(guān)檢查檢驗(yàn)結(jié)果可溯源，原始病歷中的相關(guān)數(shù)據(jù)和記錄可在醫(yī)院HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)中溯源，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性。病歷報(bào)告表(CRF)中的數(shù)據(jù)在原始記錄中都有相關(guān)記錄。研究者對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過程中合并用藥、不良事件、知情同意過程、醫(yī)療器械使用過程、手術(shù)記錄在原始病歷、醫(yī)院HIS系統(tǒng)中詳細(xì)記錄。還需定期在醫(yī)院門診/住院病歷系統(tǒng)中數(shù)據(jù)溯源，避免遺漏的合并用藥和不良事件。

第五，試驗(yàn)器械的管理。臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械/診斷試劑需專人、專柜保管，器械的運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收與處理等過程需要有詳細(xì)的記錄文件，運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件需按照方案要求進(jìn)行，每次運(yùn)送器械需要提供器械/試劑的檢驗(yàn)合格報(bào)告，使用、廢棄或者返還的數(shù)量需和申辦方提供的數(shù)量保持一致。如為低溫保存的器械/診斷試劑，需要提供保存期間的溫度記錄。

④突發(fā)公共衛(wèi)生事件導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)。

新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā)后，全國(guó)30個(gè)省份啟動(dòng)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)，為積極應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒感染肺炎的疫情防控，響應(yīng)黨中央和政府的號(hào)召，各醫(yī)院、協(xié)會(huì)組織相繼出臺(tái)了相關(guān)GCP相關(guān)工作指引、專家共識(shí)[5]，保障受試者、臨床試驗(yàn)相關(guān)從業(yè)人員的安全。

2 降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)措施

2.1 針對(duì)本身風(fēng)險(xiǎn)

為了保證醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)使用的器械安全、有效，機(jī)構(gòu)在器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)前，對(duì)第二、三類醫(yī)療器械要求申辦方/CRO提供試驗(yàn)用器械的自檢報(bào)告和國(guó)家認(rèn)可的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。對(duì)每次寄送至機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)器械，要求器械與檢測(cè)報(bào)告中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)相一致，科室設(shè)立專人、專柜保管器械，保存條件嚴(yán)格按照器械說明書執(zhí)行，確保試驗(yàn)用器械的安全、有效。

2.2 針對(duì)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)

針對(duì)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)構(gòu)在項(xiàng)目承接前，需要綜合評(píng)估申辦方/CRO、SMO公司、第三方試驗(yàn)室臨床試驗(yàn)相關(guān)資質(zhì)，針對(duì)申辦方在我院既往臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量開展情況，評(píng)估項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)及實(shí)施的可行性，對(duì)第一次與我院合作的申辦方/CRO，需要提供申辦方既往開展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施情況資料。同時(shí)，評(píng)估承接科室的設(shè)備和條件，研究者在研項(xiàng)目的數(shù)量、質(zhì)量情況和資源支配能力，綜合評(píng)估項(xiàng)目開展的可行性。

2.3 針對(duì)體系風(fēng)險(xiǎn)

第一，機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)臨床試驗(yàn)相關(guān)研究人員資質(zhì)的審核。申辦方/ CRO/SMO公司的相關(guān)資質(zhì)文件(企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營(yíng)許可證)等資質(zhì)證明文件審核[6]，審核公司資質(zhì)和信譽(yù)，優(yōu)先與既往與我院有合作項(xiàng)目且項(xiàng)目實(shí)施規(guī)范的企業(yè)，對(duì)納入黑名單的企業(yè)立項(xiàng)過程中一票否決。對(duì)申辦方/CRO/SMO公司委派的臨床監(jiān)查員(clinical research associate，CRA)、臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)資質(zhì)的審核，要求有相關(guān)醫(yī)學(xué)背景、接受過GCP等法規(guī)及臨床試驗(yàn)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，熟悉有關(guān)試驗(yàn)用醫(yī)療器械的相關(guān)信息以及臨床試驗(yàn)方案等相關(guān)資料信息[7]。機(jī)構(gòu)對(duì)新入職的人員還會(huì)進(jìn)行面試，對(duì)面試合格的人員安排進(jìn)入試用期，研究者對(duì)試用期不滿意的人員，有權(quán)要求申辦方/CRO/SMO公司更換人員，機(jī)構(gòu)定期對(duì)人員進(jìn)行考核，對(duì)考核不合格的人員，要求更換。研究者是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的主要責(zé)任人，對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量起重要作用[8]。作為PI，還需審核是否具有副高及以上職稱、獲得GCP培訓(xùn)證書、以往參與過相關(guān)GCP項(xiàng)目經(jīng)歷，是否有能力協(xié)調(diào)科室相關(guān)資源完成臨床試驗(yàn)，有足夠的時(shí)間參與臨床試驗(yàn)，發(fā)生不良事件、嚴(yán)重不良事件后，如何及地救治，全力保護(hù)受試者的身體健康和生命安全。

第二，強(qiáng)化項(xiàng)目倫理審查和知情同意審查。由于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不同于藥物，客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)較少，主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)較多，倫理審核過程中，需要充分考慮受試者的受益和風(fēng)險(xiǎn)，知情同意和方案的科學(xué)性。我院倫理委員會(huì)為了評(píng)審醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，成立了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)分會(huì)，負(fù)責(zé)審核我院承接醫(yī)療器械/診斷試劑臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性、試驗(yàn)用器械的安全性、知情同意、受試者受益和風(fēng)險(xiǎn)、不良事件的處理和受試者賠償、器械本身的風(fēng)險(xiǎn)及操作過程中的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)部分豁免知情同意的診斷試劑項(xiàng)目，審批患者信息隱私泄露的風(fēng)險(xiǎn)[9]， 如何保證受試者的標(biāo)本信息保密。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械，特別是對(duì)《臨床試驗(yàn)較高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械目錄》中涉及的器械臨床試驗(yàn)，要求申辦方/CRO為受試者提供參加臨床試驗(yàn)的保險(xiǎn)，確保受試者安全和權(quán)益得到充分的保護(hù)。對(duì)開展的項(xiàng)目，如何做好跟蹤審查和結(jié)題審查，受試者權(quán)益受到損害發(fā)生SAE，如何及時(shí)地處理和干預(yù)，保護(hù)受試者的權(quán)益。

為了規(guī)范我院知情同意書，倫理委員會(huì)結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料，重新修訂了《知情同意書模板》，加入臨床試驗(yàn)替代方案、知情同意書簽署時(shí)間等內(nèi)容。對(duì)弱勢(shì)群體(兒童、囚犯、孕婦、智力障礙等人群)參加臨床試驗(yàn)的，在知情談話及簽署知情同意書時(shí)，盡量獲取本人同意； 同時(shí)需要法定代理人、見證人與研究者一同簽字才有效，醫(yī)院?jiǎn)T工原則上不允許作為受試者參加我院開展的臨床試驗(yàn)，如有特殊情況，需要倫理委員會(huì)討論。

第三，研究人員培訓(xùn)。研究者作為臨床試驗(yàn)實(shí)施的主體[10]，研究團(tuán)隊(duì)的人員素質(zhì)是臨床試驗(yàn)的質(zhì)量的重要因素。研究團(tuán)隊(duì)人員需接受相關(guān)GCP培訓(xùn)，熟悉臨床試驗(yàn)方案，嚴(yán)格按照方案實(shí)施臨床試驗(yàn)，定期組織團(tuán)隊(duì)人員討論臨床試驗(yàn)實(shí)施中遇到的問題。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，要求申辦方召開啟動(dòng)協(xié)調(diào)會(huì)，協(xié)助專業(yè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床試驗(yàn)方案、知情同意、試驗(yàn)器械操作、試驗(yàn)用體外診斷試劑所適用的儀器、操作方法進(jìn)行培訓(xùn)，機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)臨床試驗(yàn)流程、不良事件報(bào)告處理等制度進(jìn)行培訓(xùn)，確保研究團(tuán)隊(duì)人員熟知醫(yī)院相關(guān)制度和流程。

第四，不良事件的管理。項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)過程中，機(jī)構(gòu)要求申辦方對(duì)項(xiàng)目AE管理進(jìn)行專項(xiàng)培訓(xùn)，培訓(xùn)研究團(tuán)隊(duì)人員熟知AE的定義、填寫、與器械關(guān)系的判斷和處理；項(xiàng)目實(shí)施過程中，機(jī)構(gòu)定期對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)AE上報(bào)情況進(jìn)行抽查，對(duì)上報(bào)不合格、漏記的AE要求限期整改，研究者定期在醫(yī)院住院/門診系統(tǒng)中溯源，核查是否有AE漏記。發(fā)生AE或SAE后，需要搶救時(shí)應(yīng)立即啟動(dòng)搶救機(jī)制，及時(shí)向主要研究者報(bào)告，迅速協(xié)調(diào)ICU或其他科室協(xié)助搶救，積極救治受試者，最大限度地保護(hù)受試者的權(quán)益和生命安全[11]。

第五，臨床試驗(yàn)信息化系統(tǒng)的使用。隨著臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的增多，傳統(tǒng)的紙質(zhì)和人工操作無法保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量，效率低下[12]。為了提高臨床試驗(yàn)效率，我院引進(jìn)了臨床試驗(yàn)信息化系統(tǒng)(CTMS)，逐步應(yīng)用到臨床試驗(yàn)管理過程中，涉及項(xiàng)目立項(xiàng)、倫理審查、項(xiàng)目啟動(dòng)、受試者篩選與管理、質(zhì)控、財(cái)務(wù)、器械發(fā)放、文檔管理等功能模塊，進(jìn)行全程跟蹤和規(guī)范化管理，從而實(shí)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)全過程信息化管理。CTMS還可以實(shí)現(xiàn)與HIS、LIS、PACS、RIS接口對(duì)接，提高項(xiàng)目實(shí)施管理的效率，確保檢驗(yàn)、檢查數(shù)據(jù)溯源，保障醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目規(guī)范運(yùn)行。

第六，試驗(yàn)器械的規(guī)范管理。為了規(guī)范臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械/診斷試劑的管理，我院修訂完善了《臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理制度》，規(guī)范醫(yī)療器械的接收、儲(chǔ)存、處理、回收等過程，確保器械的運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收與處理過程都有詳細(xì)的記錄文件，運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件需按照方案要求進(jìn)行。項(xiàng)目結(jié)束后，使用與回收的數(shù)量與申辦方/CRO提供的數(shù)量一致。如為非室溫條件下保存的醫(yī)療器械/診斷試劑需要有試驗(yàn)期間的溫度記錄。

第七，基于風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)。質(zhì)量控制是質(zhì)量管理體系中重要的環(huán)節(jié)，我院建立了項(xiàng)目組、專業(yè)科室、機(jī)構(gòu)辦公室三級(jí)質(zhì)量控制體系，明確了各級(jí)質(zhì)量控制人員的工作內(nèi)容。對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)從受試者權(quán)益保障、試驗(yàn)實(shí)施過程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄和溯源、試驗(yàn)操作、試驗(yàn)器械的管理全過程的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的質(zhì)量管理[13]。臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)要素包含在臨床研究的各個(gè)環(huán)節(jié)，貫穿始終。由于臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)一直存在，無法消除[14]，只有將每一環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估，才能采取相應(yīng)措施。我院根據(jù)試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素制定了“醫(yī)療器械項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表”，用于評(píng)估項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)。

為了規(guī)范我院人類資源的管理[15]，機(jī)構(gòu)制定了《人類遺傳資源管理制度》，針對(duì)在我院開展的醫(yī)療器械/診斷試劑項(xiàng)目，凡涉及我院所有合作方(申辦方、合同研究組織、第三方實(shí)驗(yàn)室)中有外資背景或涉及采集、保藏、利用、對(duì)外提供我國(guó)人類遺傳資源的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，要求進(jìn)行遺傳辦的審批或備案，項(xiàng)目啟動(dòng)前獲得相應(yīng)遺傳辦批件，規(guī)范我院人類遺傳資源的合理使用。

項(xiàng)目啟動(dòng)前，機(jī)構(gòu)對(duì)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行啟動(dòng)會(huì)前質(zhì)量控制，確保質(zhì)控合格后才能召開項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)。項(xiàng)目運(yùn)行過程中，機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員根據(jù)項(xiàng)目的“醫(yī)療器械項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表”進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)因素[16]，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，制定不同的質(zhì)控計(jì)劃，進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量控制。為保證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)記錄真實(shí)性，機(jī)構(gòu)要求項(xiàng)目組定期對(duì)原始病歷中的相關(guān)數(shù)據(jù)和記錄在醫(yī)院HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)中溯源。為了規(guī)范試驗(yàn)用器械/診斷試劑保管和使用，機(jī)構(gòu)要求PI授權(quán)專人保管，器械/診斷試劑有完整的運(yùn)輸、接收、處理、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收與銷毀等記錄，確保每一個(gè)環(huán)節(jié)都有完整的原始記錄，保證器械/診斷試劑管理的閉環(huán)過程。

為了提高質(zhì)控的效率，機(jī)構(gòu)制定了三級(jí)質(zhì)控的預(yù)約機(jī)制，項(xiàng)目質(zhì)控前需完成一、二級(jí)質(zhì)控，溯源記錄、監(jiān)查記錄方可預(yù)約。機(jī)構(gòu)提前將質(zhì)控時(shí)間告知研究者，質(zhì)控完成及時(shí)將問題反饋給PI，協(xié)助研究者及時(shí)解決問題，追蹤核實(shí)整改情況，下一階段質(zhì)控中再一次核實(shí)既往質(zhì)控整改的內(nèi)容，通過閉環(huán)式質(zhì)量控制，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。為克服機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員的不足[17]，機(jī)構(gòu)還建立了院內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)控專家?guī)?，由我院各專業(yè)研究人員組成，采用機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員+專業(yè)人員組合的人員組合方式進(jìn)行質(zhì)量控制，分工明確，不僅能提高質(zhì)控的效率，對(duì)提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量有一定的促進(jìn)作用。

第八，突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)對(duì)。我院積極響應(yīng)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)，制定了新醫(yī)大一附院GCP相關(guān)工作指引，針對(duì)臨床試驗(yàn)受試者隨訪、研究藥物發(fā)放、SAE上報(bào)、倫理審查、項(xiàng)目立項(xiàng)、申辦方/CRO監(jiān)查等環(huán)節(jié)制定了疫情防護(hù)的措施。對(duì)于在隨訪的醫(yī)療器械項(xiàng)目，研究者可以通過遠(yuǎn)程隨訪(電話、微信)完成受試者隨訪，了解受試者相關(guān)情況，如有需要檢查的項(xiàng)目，可在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成相關(guān)檢查；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理通過互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)或醫(yī)院臨床試驗(yàn)信息化系統(tǒng)完成臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)、資料的遞交、審核、合同的審核等工作，避免人員的接觸。申辦方、CRO、SMO、臨床試驗(yàn)參與人員，應(yīng)該盡量依托互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，利用信息化平臺(tái)[18]等多個(gè)途徑協(xié)同開展相關(guān)工作，盡可能減少前往研究中心現(xiàn)場(chǎng)辦公。在疫情防控期間要充分做好臨床試驗(yàn)相關(guān)人員的防護(hù)措施，保障人員的安全。

3 結(jié)語

本文通過梳理我院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施中存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并提出防范措施，完善臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量的影響因素較多[19]，包括科學(xué)的方案設(shè)計(jì)、研究團(tuán)隊(duì)的GCP意識(shí)、完善的質(zhì)控保證體系等諸多因素。將風(fēng)險(xiǎn)管理的理論融入醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系中，將質(zhì)量管理的關(guān)口前移，在項(xiàng)目立項(xiàng)和倫理審查中提前規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施的全過程[20]中加入風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，將試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)降到最小，充分保護(hù)受試者的權(quán)益，降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械試驗(yàn)全方位的管理。對(duì)存在的問題進(jìn)行持續(xù)的質(zhì)量改進(jìn)[21]，建立基于風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理質(zhì)量體系，科學(xué)有效地對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的管理。