韓國敬,胡紅

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100853

全球大約10%的孕婦罹患哮喘[1]。妊娠期哮喘不僅影響孕婦,還可影響胎兒。目前妊娠期哮喘的全程化管理尚不理想。輕度哮喘的孕婦中,導(dǎo)致病情急性加重的風(fēng)險(xiǎn)為8%,而中度或重度哮喘的孕婦中,導(dǎo)致病情急性加重的風(fēng)險(xiǎn)分別為47%和65%[1]。2020年GINA及我國支氣管哮喘防治指南等均提出未控制的哮喘與許多母親和胎兒并發(fā)癥有關(guān),包括妊娠高血壓綜合征、子癇前期、陰道出血、復(fù)雜分娩、圍生期病死率增加、早產(chǎn)、低體質(zhì)量胎兒和新生兒缺氧等[2-4]。近年文獻(xiàn)[5-9]報(bào)告因疾病因素、環(huán)境因素等對哮喘期孕婦及其子代的終生健康產(chǎn)生影響。如果妊娠期哮喘能夠得到優(yōu)化管理,同時(shí)規(guī)避不良因素,將對哮喘孕婦的長期健康及預(yù)防子代學(xué)齡前期哮喘的發(fā)生至關(guān)重要。

1 哮喘疾病因素

1.1 哮喘急性加重 哮喘合并妊娠除增加孕婦發(fā)生子癇及妊娠高血壓綜合征風(fēng)險(xiǎn)外,還會增加新生兒呼吸道疾病患病率、圍生期不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),包括早產(chǎn)、出生低體質(zhì)量和子癇前期,以及子代患過敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)[1,10]。哮喘孕婦導(dǎo)致新生兒先天性畸形、新生兒死亡和住院的不良結(jié)局及一系列產(chǎn)婦和胎盤并發(fā)癥,包括妊娠糖尿病(GDm)、胎盤前置和剖宮產(chǎn)(CS)[11]。有急性加重史的哮喘孕婦其新生兒出生低體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍[11]。Kim等[12]報(bào)道一項(xiàng)包括9 765例無急性加重史和546例有急性加重史的哮喘孕婦大樣本研究發(fā)現(xiàn),妊娠哮喘急性加重孕婦的剖宮產(chǎn)、子癇前期更多見,該結(jié)果可能與加重期使用OCS治療有關(guān),該研究認(rèn)為哮喘控制良好,尤其是對哮喘加重期的控制,有利于新生兒健康,提示哮喘急性加重增加圍生期孕婦及胎兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 中重度哮喘或未控制哮喘 重度哮喘孕婦會增加子代患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究中,發(fā)現(xiàn)中度至重度哮喘孕婦或未控制的哮喘孕婦與子代早發(fā)持續(xù)性哮喘的患病率增加有關(guān)[13]。Ali等[14]在妊娠期間孕婦哮喘加重與圍生期不良結(jié)局的研究亞組分析中發(fā)現(xiàn),與輕度哮喘相比,中-重度哮喘組發(fā)生SGA的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。未控制性哮喘可能會增加母體哮喘致胎兒缺氧,通過胎盤功能的改變導(dǎo)致胎兒生長減少和胎兒肺發(fā)育受損。目前對母親哮喘嚴(yán)重程度、是否控制以及后代哮喘表型的潛在機(jī)制知之甚少。一項(xiàng)集中在妊娠期間哮喘的嚴(yán)重程度和控制以及后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)的研究,表明患有中度至重度未控制哮喘的母親其兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)高于患有輕度控制哮喘的母親[5]。

1.3 過敏性哮喘 在美國每5個孕婦中就有1個患過敏性疾病,尤其是過敏性鼻炎或哮喘[15]。妊娠期過敏性哮喘的診斷應(yīng)優(yōu)先選擇詢問病史和過敏史,結(jié)合其既往史、過敏史及體外檢驗(yàn)輔助診斷。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘改變了胎盤的表型,抑制了胎兒的生長和肺發(fā)育。與非過敏性哮喘母羊相比,過敏性哮喘的妊娠母羊胎兒體質(zhì)量降低了12%,且胎兒中肺表面活性蛋白SP-B和表面活性蛋白D胎兒明顯降低[16]。母鼠在妊娠期間過敏性氣道炎癥的IgG糖基化可影響子代免疫系統(tǒng)發(fā)育及與子代哮喘易感性相關(guān)[17]。

2 環(huán)境因素

2.1 過敏原暴露 室內(nèi)塵螨污染和寵物飼養(yǎng)是哮喘發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。對于有明確過敏原的哮喘孕婦,在孕期接觸致敏原后有發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[18]。在胚胎時(shí)期接觸高水平的室內(nèi)塵螨過敏原會增加兒童期哮喘風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前沒有證據(jù)證明減少宮內(nèi)或早期接觸單一過敏原(不論是空氣過敏原還是食物過敏原)能有效地降低哮喘發(fā)病,不推薦單方面的干預(yù)措施,建議對哮喘有效控制可減少不良結(jié)果[4]。在英國的一項(xiàng)研究提出,早期接觸屋塵螨和貓毛等過敏原,與兒童呼吸道過敏無線性關(guān)系，反而降低了兒童5歲時(shí)發(fā)生IgE過敏和哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[6]。來自英國的另一項(xiàng)研究,妊娠早期人工干預(yù)避免接觸屋塵螨,結(jié)果顯示在患兒1歲時(shí)呼吸道疾病減少,但后續(xù)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的過敏表現(xiàn)增多,而肺功能較好[19]。大量的出生隊(duì)列研究、縱向研究以及橫斷面研究對家庭早期接觸寵物是否會引發(fā)后續(xù)哮喘或其他過敏性疾病進(jìn)行了討論,但目前尚無統(tǒng)一結(jié)論[4]。建議哮喘孕婦應(yīng)避免接觸任何潛在的誘發(fā)哮喘的吸入性過敏原,如動物皮屑,房屋灰塵,煙草煙霧和刺激性氣體。

2.2 接觸空氣污染及臭氧 大氣污染物可能增加了新生兒呼吸系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)。Seeni等[20]對2002年至2008年醫(yī)療記錄有呼吸道癥狀的223 375例新生兒與大氣污染物的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì),在妊娠前和妊娠前3個月暴露于≤10 μm的顆粒物(PM),孕期接觸≤2.5 μm的顆粒物(PM2.5)和一氧化碳(CO),新生兒短暫呼吸急促風(fēng)險(xiǎn)分別增加了9%～10%、17%、10%。在妊娠前3個月和整個孕期接觸PM2.5,妊娠第4、5、6月接觸CO和整個孕期持續(xù)暴露于臭氧,胎兒窒息風(fēng)險(xiǎn)分別增加了48%～84%、28%～32%、34%～73%。而氮氧化物(33%～42%)和臭氧(9%～21%)濃度升高會使整個妊娠期孕婦呼吸窘的風(fēng)險(xiǎn)增加。但該研究未發(fā)現(xiàn)這些污染物與母親哮喘的關(guān)系。2016年Mendola等[21]證實(shí)患有哮喘并暴露于空氣污染的孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高,且妊娠29周時(shí)接觸直徑<2.5 μm(PM2.5)的顆粒,妊娠35周時(shí)接觸交通相關(guān)污染物,如氮氧化物(NOX)與早產(chǎn)有顯著相互作用。

2.3 煙霧暴露 吸煙是哮喘孕婦中常見的問題。澳大利亞和英國最近的兩項(xiàng)研究報(bào)告說,哮喘婦女的吸煙率高達(dá)>20%[22-23]。吸煙被認(rèn)為是妊娠期間哮喘加重的危險(xiǎn)因素,吸煙導(dǎo)致伴有更頻繁的急性加重和更嚴(yán)重的喘息癥狀[24]。正在吸煙及既往吸煙的哮喘孕婦發(fā)生哮喘控制不佳的概率是從未吸煙的哮喘孕婦的4.5倍[25]。哮喘孕婦被動吸煙會導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥升高,且對肺功能和呼出氣一氧化氮(FENO)有顯著降低[25]。此外,與從未吸煙且無被動吸煙的哮喘孕婦相比,從未吸煙被動吸煙哮喘婦女在妊娠期間哮喘控制不佳的可能性增加2.9倍[25]。非吸煙孕婦接觸環(huán)境煙草煙霧(ETS)與一些不良圍生期結(jié)局有關(guān),包括出生體質(zhì)量下降、頭圍較小和死產(chǎn)[26]。文獻(xiàn)報(bào)道胎兒和出生后暴露于父母吸煙出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒生長受限、低出生體質(zhì)量、嬰兒猝死綜合征、神經(jīng)發(fā)育和行為問題、肥胖、高血壓、2型糖尿病、肺功能受損、哮喘和喘息等負(fù)面影響[24]。有研究[27]表明,妊娠期間吸煙會增加血清甲狀腺激素T3和T4水平,這可能解釋胎兒體質(zhì)量減輕和隨后低出生體質(zhì)量。孕期吸煙的哮喘女性,嬰兒因呼吸道疾病住院概率增加,1 min及5 min Apgar II 分?jǐn)?shù)較低[28]。產(chǎn)前在子宮內(nèi)暴露ETS可能導(dǎo)致表觀遺傳程序改變,導(dǎo)致子代哮喘易感性增加[29]。

3 其他因素

3.1 病毒性呼吸道感染 呼吸道病毒感染是哮喘孕婦觸發(fā)哮喘發(fā)作的一個重要因素,40%～85%的哮喘加重與上呼吸道(URT)病毒感染有關(guān),其中60%是由鼻病毒引起的[30]。90%鼻病毒的受體ICAM-1在哮喘患者的下氣道上皮內(nèi)上調(diào),哮喘患者可能比健康人更容易感染鼻病毒[30]。Murphy等[31]報(bào)道,感冒的嚴(yán)重程度可以預(yù)測繼發(fā)哮喘的惡化程度。呼吸道病毒感染可能與出生時(shí)低體質(zhì)量、先兆子癇等不良結(jié)局有關(guān)。哮喘孕婦則更容易受到病毒感染,可能是由于感染激活了炎癥途徑,使妊娠相關(guān)的抗病毒干擾素反應(yīng)受損、或內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷、黏液過度產(chǎn)生或肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙[31]。哮喘孕婦在流感季節(jié)呼吸道相關(guān)住院的風(fēng)險(xiǎn)比無哮喘孕婦高10倍,且癥狀更重。感冒的哮喘孕婦呼吸道病毒PCR陽性比PCR陰性更易發(fā)生先兆子癇[31]。

3.2 哮喘用藥依從性降低 未堅(jiān)持哮喘用藥和吸入劑濫用是阻礙妊娠期哮喘控制的2個最常見的原因。2020 GINA建議,妊娠期哮喘治療原則為遵循指南以維持哮喘最佳控制、減少風(fēng)險(xiǎn),防止惡化,同時(shí)兼顧藥物安全性[2]。要保持哮喘控制,妊娠期哮喘的治療應(yīng)與非妊娠婦女相同。然而,盡管已有大量的妊娠期間吸入糖皮質(zhì)激素和β2激動劑的安全證據(jù),但調(diào)查顯示因擔(dān)心對胎兒產(chǎn)生副作用,24%～29%的哮喘婦女在妊娠期間停止哮喘藥物治療[32]。大約三分之一孕婦在妊娠期間出現(xiàn)哮喘控制不佳。

3.3 焦慮抑郁及精神緊張 研究發(fā)現(xiàn),來自社會弱勢地區(qū)的哮喘孕婦,自我報(bào)告焦慮和抑郁的患病率達(dá)到了45%,其中21%的孕婦使用抗抑郁藥物；與沒有焦慮/抑郁的孕婦相比,患有焦慮和抑郁的哮喘孕婦更容易發(fā)生哮喘控制不佳,但未發(fā)生急性加重[33]。另一項(xiàng)研究表明,哮喘孕婦焦慮增加顯著，增加了后期哮喘加重的概率。

3.4 血清維生素D水平 多數(shù)妊娠期哮喘孕婦的血清維生素D水平偏低,孕婦低25(OH)D水平會增加孕婦和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),包括妊娠期糖尿病、先兆子癇、早產(chǎn)和出生低體質(zhì)量兒以及子代哮喘。澳大利亞一項(xiàng)關(guān)于有無哮喘孕婦血清維生素D的研究中提出高維生素D水平(≥75 nmol/L)的哮喘孕婦發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)低,同時(shí)哮喘控制更佳[34]。在Mirzakhani等[35]的研究結(jié)果表明,哮喘婦女在妊娠期間的低維生素D水平是導(dǎo)致孕期哮喘加重的一個危險(xiǎn)因素。低維生素D水平與嬰兒喘息、需急癥治療和口服皮質(zhì)類固醇(OCS)的發(fā)病率有關(guān)[36]。因此,妊娠早期補(bǔ)充適量維生素D可減少哮喘和子代的兒童期哮喘。

3.5 肥胖與哮喘 患有哮喘的孕婦肥胖率更高。一項(xiàng)澳大利亞研究表明,哮喘孕婦的BMI值明顯高于來自同一產(chǎn)前診所的一組沒有哮喘的婦女[37]。瑞典數(shù)據(jù)表明,哮喘孕婦比沒有哮喘的孕婦更容易肥胖(15.9%∶10.3%)。在巴西的一項(xiàng)研究中,14.6%的哮喘孕婦肥胖,48.5%超重[38]。妊娠期間體質(zhì)量超重對將來子代患哮喘或其他特應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[12-13]。肥胖相關(guān)的氣道炎癥會使哮喘癥狀惡化。肥胖的哮喘孕婦更易出現(xiàn)早產(chǎn)、新生兒低體質(zhì)量,且易合并中重度哮喘。

3.6 腸道細(xì)菌 哮喘孕婦與胎兒生長遲緩有關(guān),腸道微生物影響胎兒生長,諸多證據(jù)表明,產(chǎn)前哮喘可能會影響嬰兒腸道菌群[39]。乳酸桿菌對經(jīng)陰分娩及母乳喂養(yǎng)有益,且對抗感染藥物敏感。有證據(jù)表明,早期腸道微生物暴露在兒童哮喘的發(fā)展中起著重要的作用[4]。妊娠期間的母親哮喘、孕前BMI、分娩方式(陰道、剖宮產(chǎn))、有特應(yīng)性病史的母乳喂養(yǎng)母親、母親應(yīng)激和抗生素暴露被認(rèn)為是導(dǎo)致哮喘發(fā)展的嬰兒腸道微生物群的主要關(guān)聯(lián)因素[40-42]。

4 不良因素的預(yù)防和管理

建議對妊娠期哮喘孕婦進(jìn)行孕期全程化管理：建議開展以哮喘孕婦為中心的多學(xué)科協(xié)作管理方案,包括呼吸科及產(chǎn)科醫(yī)師、臨床藥師及護(hù)士等參與管理。(1)評估哮喘病情：建議每月1次評估哮喘癥狀及肺功能,包括哮喘癥狀控制、ACT及ACQ評分。建議中重度哮喘每月使用流速儀測定PEF,保證PEF或FEV1>70%預(yù)計(jì)值。建議每月1次呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測,根據(jù)FeNO指導(dǎo)哮喘用藥。(2)控制哮喘急性加重的不良因素：避免接觸過敏原及污染的空氣,避免接觸煙草、避免焦慮抑郁及精神緊張,避免呼吸道感染。(3)加強(qiáng)妊娠期哮喘患者教育：建議妊娠期哮喘孕婦在妊娠期間繼續(xù)服用哮喘藥物,以確保控制哮喘。正確使用吸入裝置、管理體質(zhì)量、避免使用對胎兒和孕婦有損害或不安全的藥物。(4)管理及治療妊娠期哮喘并發(fā)癥：如過敏性鼻炎、胃食管反流癥及肥胖等。(5)定期檢查胎兒監(jiān)測：對妊娠期中重度哮喘或哮喘控制不佳的孕婦,建議孕32周開始進(jìn)行超聲檢查及產(chǎn)前胎兒檢查。(6)妊娠哮喘急性發(fā)作管理：當(dāng)患者有胸悶、氣短、喘息癥狀或呼氣流量峰值(PEF)下降20%或胎動減少時(shí),應(yīng)立即在第1小時(shí)每20分鐘吸入2～4吸硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑,在使用SABA時(shí)應(yīng)同時(shí)增加ICS劑量,當(dāng)血氧飽和度(SaO2)<90%[可使用指夾式血氧儀測量指脈氧飽和度(SpO2)],立即吸氧,保持氧飽和度94%～98%以保證孕婦及胎兒有足夠的氧供。中重度哮喘急性發(fā)作患者應(yīng)立即到醫(yī)院就診,重度哮喘急性發(fā)作應(yīng)及早轉(zhuǎn)診至重癥監(jiān)護(hù)室治療。

哮喘急性發(fā)作、中重度哮喘或未控制哮喘對妊娠期哮喘孕婦及子代均會產(chǎn)生疾病風(fēng)險(xiǎn),而接觸過敏原、煙草及污染的空氣、呼吸道感染及肥胖等不良因素也會對哮喘孕婦及胎兒的健康構(gòu)成威脅。對孕婦哮喘的已知不良因素應(yīng)早期規(guī)避或干預(yù),進(jìn)行妊娠哮喘患者全程管理可保護(hù)孕婦哮喘身心健康及改善胎兒預(yù)后。