孫煥煥，李培杰，馬富權(quán)，師文，王云，張嬌嬌，李偉之

原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors，PNET)是一種具有神經(jīng)外胚葉分化特點(diǎn)的高度惡性小圓細(xì)胞腫瘤，隸屬于尤文氏肉瘤，根據(jù)發(fā)生的部位可分為中樞性(cPNET)和外周性(pPNET)兩種[1]。pPNET發(fā)病率極低，約占全身各部位軟組織肉瘤的1%，文獻(xiàn)報(bào)道可見于腎臟、胰腺、前列腺、睪丸或女性生殖系統(tǒng)[2-6]，但肝臟PNET文獻(xiàn)報(bào)道極少。近年來國外內(nèi)間斷有肝臟PNET個(gè)案報(bào)道，但仍缺乏系統(tǒng)性研究，對(duì)于其診斷、治療等都在摸索階段。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科于2020年3月收治1例乳腺轉(zhuǎn)移至肝臟的PNET患者，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)本病的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后做初步的探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，女，48歲，因“間斷上腹脹痛2月”于2020年3月7日第一次入住西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體：心肺查體未見明顯異常。腹平軟，右上腹可觸及不規(guī)則腫塊，下緣距肋緣約10 cm(右鎖骨中線)，質(zhì)稍硬，活動(dòng)度差，輕壓痛，無反跳痛，脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，Murphy征陰性，腸鳴音未見異常，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢無水腫。輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)、傳染指標(biāo)、腎功、心肌酶、凝血均陰性。肝功：AST、ALT、TBIL、ALB正常，GGT：68 U/L、ALP：128 U/L。腫瘤標(biāo)志物：AFP、CEA、CA199陰性，NSE：99.440 ng/mL、Ca-724：15.220 U/mL、Ca-125：46.5 U/mL。胸部+全腹部+盆腔增強(qiáng)CT：肝頂及肝左葉腫塊，邊緣持續(xù)強(qiáng)化，考慮腫瘤性病變，門脈左支瘤栓形成，肝左葉及肝右后葉膽管擴(kuò)張，其他臟器未見明顯占位性病變，見圖1。遂行B超引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢，病理提示：小條狀肝組織內(nèi)小圓細(xì)胞惡性腫瘤浸潤；免疫組化：CK病灶(+)，CD56(+)，CgA病灶(+)，Syn(+)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，Ki67(+80%)，LCA(-)，CD99(+)，F(xiàn)li-1(病灶+)。結(jié)合免疫組化提示PNET，見圖2。術(shù)前診斷：肝臟原始神經(jīng)外胚層腫瘤(BCLC C期)，于2020年3月23日行載藥微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting beads transcatheter arterial chemoembolization，D-TACE)，右側(cè)腹股溝消毒局麻后，右側(cè)股動(dòng)脈Seldinger穿刺成功后沿導(dǎo)絲送入5F動(dòng)脈鞘管，并沿鞘管及導(dǎo)絲送入5FRH導(dǎo)管人腹腔干動(dòng)脈及肝總動(dòng)脈；高壓注射造影，見肝左葉及肝右前葉巨塊型腫瘤病灶染色，并可見增粗紊亂不規(guī)則腫瘤血管；換用微導(dǎo)管，依次超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，并用罌粟乙碘油20 mL+洛鉑50 mg混懸液、300～500 μm載藥微球1支加載70mg吡柔比星栓塞腫瘤血管，透視下見碘油沉積良好，再次造影見腫瘤染色基本消失。見圖3。術(shù)后1周再次入院，查體發(fā)現(xiàn)右乳腺外上限可觸及一大小約(3×2)cm腫塊，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，無壓痛，行PET-CT：右乳外上限可見一類圓形結(jié)節(jié)影，核素濃聚，肝臟腫瘤仍有存活，見圖4。遂行右乳結(jié)節(jié)活檢，免疫組化：CK弱(+)，Vim(-)，CD99(+)，CD56(+)，CgA病灶(+)，Syn(+)，F(xiàn)li-1(病灶+)，LCA(-)，GFAP(-)，S100(-)，Ki67(+70%)；病理診斷：小圓細(xì)胞惡性腫瘤，符合PNET，與肝穿刺活檢切片對(duì)比，提示同源性，見圖2。修正診斷：乳腺原始神經(jīng)外胚層腫瘤，肝臟轉(zhuǎn)移瘤?；颊?020年5月6日行第二次D-TACE。2020年6月19日出現(xiàn)黃疸，行腹部增強(qiáng)CT提示：肝轉(zhuǎn)移瘤，門靜脈癌栓形成，肝內(nèi)膽管明顯擴(kuò)張(左側(cè)1.0 cm、右側(cè)0.8 cm)，膽總管截?cái)?，雙腎轉(zhuǎn)移瘤，見圖5，于2020年6月24日行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)+外引流。2020年7月患者因肝衰竭、腎功能不全死亡。

圖1 肝臟CT：A平掃示肝頂及肝左葉軟組織腫塊(紅色箭頭)，部分融合；B增強(qiáng)示腫塊持續(xù)不均勻強(qiáng)化，考慮腫瘤性病灶

圖2 組織學(xué)和免疫組化染色：A肝臟穿刺標(biāo)本鏡下示瘤細(xì)胞成短梭形、小圓形，瘤細(xì)胞排列成密集巢狀(×40，HE)；B肝臟穿刺標(biāo)本鏡下示CD99陽性(×20，CD99)； C肝臟穿刺標(biāo)本鏡下示Fli-1 陽性(×20，F(xiàn)li-1)；D乳腺穿刺標(biāo)本鏡下示瘤細(xì)胞成短梭形、小圓形，瘤細(xì)胞排列成密集巢狀(×40，HE)

圖3 載藥微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)：A造影下可見腹腔干動(dòng)脈及肝總動(dòng)脈；B高壓注射造影，見肝左葉及肝右前葉巨塊型腫瘤病灶染色，并可見增粗紊亂不規(guī)則腫瘤血管；C換用微導(dǎo)管，依次超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，栓塞腫瘤血管，透視下見碘油沉積良好，再次造影見腫瘤染色基本消失

1.2 文獻(xiàn)獲取

通過檢索Pubmed、Europe PMC、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM Web)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)(VMIS)多家數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為“原始神經(jīng)外胚層腫瘤”、“primitive neuroectodermal tumors”、“肝臟”、“l(fā)iver”和“hepatic”，查找范圍為1980年1月至2020年11月。對(duì)初篩結(jié)果剔除重復(fù)文獻(xiàn)及資料不全文獻(xiàn)后收集其流行病學(xué)資料、臨床病理特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后等。相關(guān)檢索收集工作由2位中級(jí)職稱臨床醫(yī)生獨(dú)立完成，如意見不統(tǒng)一則由第三位高級(jí)職稱臨床醫(yī)生參與討論后決定。

圖4 PET-CT：A右乳外上象限結(jié)節(jié)，葡萄糖代謝增高，考慮惡性病變；B肝內(nèi)混雜密度影，部分葡萄糖代謝增高，考慮腫瘤仍有存活。

圖5 CT: 肝右葉肝頂、肝左葉及肝右葉軟組織腫塊，部分融合，碘油沉積；雙腎腫大，內(nèi)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 21.0 軟件(IBM)進(jìn)行數(shù)據(jù)的管理及統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以中位值(最小值，最大值)表示，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示。

2 結(jié)果

檢索相關(guān)文獻(xiàn)，僅可見個(gè)案報(bào)道，連同本例，總共8例(表1)，其中6例原發(fā)于肝臟，2例為肝臟轉(zhuǎn)移瘤。8例患者中，男3例，女5例，中位年齡38.5(18～66)歲，病變直徑10(6～21)cm。其中6例均因上腹部脹痛發(fā)病，1例因診斷“乙肝”進(jìn)一步行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位；1例產(chǎn)后5 d出現(xiàn)高熱，考慮“肝膿腫”，經(jīng)B超引導(dǎo)下穿刺活檢確診肝臟PNET，追問病史3年前曾診斷右眼眶PNET，行外科手術(shù)聯(lián)合放化療，其后恢復(fù)可。所有病例均由病理確診，其中免疫組化CD99陽性率(6/8)75%，1例陰性，1例不確定。所有患者在確診后行外科手術(shù)、放化療或者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，其中4例死亡，3例確診后很快出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)局不詳，1例經(jīng)過43周化療，肝臟腫瘤縮小，隨訪1年恢復(fù)可，后續(xù)不詳。

3 討論

PNET是一種具有神經(jīng)外胚葉分化特點(diǎn)的高度惡性小圓細(xì)胞腫瘤，屬于罕見病，可在各個(gè)年齡段發(fā)病，以35歲以下多見，男性發(fā)病率高于女性[2, 13]。本文研究顯示，發(fā)病中位年齡38.5歲，男性占比37.5%，這可能與我們樣本量少相關(guān)。PNET根據(jù)發(fā)生的部位可分為cPNET和 pPNET兩種。pPNET絕大多數(shù)發(fā)生在軀干及軟組織，主要臨床表現(xiàn)為生長迅速并伴有疼痛的腫塊，以及腫塊所引起的壓迫癥狀。納入的患者大多數(shù)前期無明顯臨床癥狀，后期表現(xiàn)為間斷的上腹部脹痛，從而行影像學(xué)檢查提示肝臟巨大占位，且大多數(shù)已經(jīng)存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。我們中心納入的該例患者，經(jīng)典的血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199均正常，CA125及CA724輕度升高，NSE升高約6倍，但受限于資料不全，NSE是否對(duì)于pPNET有意義，需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

腹部PNET臨床表現(xiàn)及CT、MRI表現(xiàn)無明顯特征，腹部PENT CT及MRI表現(xiàn)為體積較大、呈浸潤性生長的軟組織腫塊，密度不均，常見壞死囊變，無鈣化，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，可見間隔及網(wǎng)格狀強(qiáng)化[14]。原發(fā)性肝細(xì)胞癌常在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)病，增強(qiáng)方式為“快進(jìn)快出”，易累及門脈，血清腫瘤標(biāo)志物AFP升高。膽管細(xì)胞癌腫塊所在肝葉萎縮，血清腫瘤標(biāo)志物CA199常升高，增強(qiáng)方式為“慢進(jìn)慢出”。肝膿腫伴有特征性臨床癥狀，血清腫瘤標(biāo)志物大多陰性，典型肝膿腫為均勻低密度病灶，內(nèi)無更低密度區(qū)，增強(qiáng)掃描膿腫壁可見明顯強(qiáng)化，壁光滑，壁周見水腫帶，呈雙環(huán)征或三環(huán)征[12]。

肝臟PNET與間葉組織來源的腫瘤，如血管肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤等鑒別困難，需依賴病理及免疫組化。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：①光鏡下見H-W菊形團(tuán)(瘤細(xì)胞排列成密集巢狀，呈菊形團(tuán))[15]；②免疫組化染色有至少2種以上神經(jīng)標(biāo)記物表達(dá)陽性，如CD99、 Syn、NSE、S-100、Vimentin等，同時(shí)淋巴細(xì)胞共同抗原(LCA)和肌源性標(biāo)記物(Myo)均為陰性，結(jié)合電鏡檢查細(xì)胞漿內(nèi)含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒[16]。CD99 是診斷PNET 的敏感指標(biāo)，但特異性差，在其他具有小圓細(xì)胞形態(tài)的腫瘤中也呈陽性，例如淋巴瘤、間葉細(xì)胞軟骨肉瘤、小細(xì)胞骨肉瘤、滑膜肉瘤等[17]，我們研究中CD99陽性率也只有75%。除CD99 之外，F(xiàn)Li-1是ETS基因家族成員[18]，其作為原癌基因，編碼一組轉(zhuǎn)錄因子，因此通常建議聯(lián)合CD99和FLi-1診斷 PNET，兩者的聯(lián)合是最敏感和特異的檢測方法[19]。

表1 肝臟原始神經(jīng)外胚層腫瘤臨床特點(diǎn)

PNET 惡性程度非常高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，張鳳春等[20]報(bào)道的126例pPNET患者的1年、3年、5年生存率分別為54.8%、15.9%、3.2%。病灶局限者，首選手術(shù)治療，但pPNET早期即可發(fā)生局部淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處組織器官轉(zhuǎn)移，單一的治療方式(如手術(shù)切除、放療、化療)臨床效果有限，目前仍推薦手術(shù)+化療+放療的綜合治療方案[21]。本文納入的患者中確診后4例死亡，3例很快遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)局不詳。其中1例患者接受43周交替VAC(長春新堿，阿霉素、環(huán)磷酰胺)/IE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)化療，隨訪1年病灶縮小[2]；另外1例在3年前曾診斷眼眶PNET，接受了外科手術(shù)以及聯(lián)合放化療，術(shù)后恢復(fù)可，并在2年后順利妊娠，生產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移瘤[7]。因此，全身化療可能PNET有一定的效果，但仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步佐證。

綜上所述，肝臟PNET是一種罕見的腫瘤，臨床表現(xiàn)無特異性，其診斷需結(jié)合影像學(xué)、組織病理和免疫組化檢查，預(yù)后較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，全身化療(VAC/IE)治療有一定的效果。本研究為小樣本回顧性研究，尚需大樣本臨床研究來完善結(jié)論，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。