白瑞苗，曾軍安，楊云帆，郭金珍，李占魁

(西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061)

李斯特菌(Listeria)共有10個(gè)菌株，其中單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)是唯一通過(guò)食源性途徑導(dǎo)致人類(lèi)疾病的致病菌[1]，為短小的革蘭陽(yáng)性無(wú)芽孢桿菌，兼性厭氧，是一種常見(jiàn)的土壤細(xì)菌，屬于環(huán)境致病菌，其感染多發(fā)生于孕婦、新生兒及老年人等免疫力低下人群，可引起流產(chǎn)、死胎、敗血癥、腦炎等嚴(yán)重疾病。歐美國(guó)家報(bào)道較多，甚至出現(xiàn)暴發(fā)流行，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，李斯特菌感染是引起新生兒腦膜炎第三位常見(jiàn)的病原菌[2]。我國(guó)新生兒李斯特菌敗血癥發(fā)病率較低，主要以散發(fā)病例為主。本文回顧性分析了2017年至2019年西北婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的17例李斯特菌敗血癥患兒的臨床特征，為該病的早期識(shí)別及治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2017年6月1日至2019年6月1日西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房收治的李斯特菌敗血癥患兒17例，查詢(xún)電子病例系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))獲取患兒資料。所有患兒均符合2003版新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：具有敗血癥的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、反應(yīng)差、黃疸、腹脹、嘔吐、呼吸困難、呼吸暫停、面色蒼白、心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、皮膚大理石樣花紋、皮疹、四肢冷、出血等，且符合下列任何一條：血培養(yǎng)或無(wú)菌腔培養(yǎng)出LM。

1.2研究方法

收集李斯特菌感染新生兒及其母親的一般情況、臨床表現(xiàn)、圍生期因素、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像檢查結(jié)果，治療情況及預(yù)后等臨床資料，進(jìn)行詳細(xì)分析和總結(jié)。

2結(jié)果

2.1新生兒一般資料

李斯特菌敗血癥新生兒17例，11例本院出生，6例外院轉(zhuǎn)入，其中男9例，女8例；足月兒6例，早產(chǎn)兒11例；低出生體重兒9例，出生體重(2 430.0±757.0)g；剖宮產(chǎn)13例，陰道分娩4例；羊水污染6例。

2.2母親圍生期情況

母親平均年齡(30.7±5.5)歲，產(chǎn)前發(fā)熱8例，宮內(nèi)窘迫9例，胎膜早破3例，胎盤(pán)病理檢查急性絨毛膜羊膜炎10例。母親產(chǎn)前血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood-cell counts，WBC)>16×109/L 5例或產(chǎn)前C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)異常(>8mg/L)7例，產(chǎn)前血培養(yǎng)結(jié)果李斯特菌感染3例，產(chǎn)前使用抗生素12例，見(jiàn)表1。

表1 17例李斯特菌敗血癥患兒母親臨床資料

2.3新生兒臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查

10例患兒生后即發(fā)病，出生24h內(nèi)出現(xiàn)癥狀者4例，生后6天內(nèi)出現(xiàn)癥狀者2例，生后9天出現(xiàn)癥狀者1例；首發(fā)癥狀中呼吸急促9例，發(fā)熱6例，呼吸困難2例，低體溫2例，皮疹2例，驚厥1例。生后24h內(nèi)CRP升高者14例，外周血WBC≥25×109/L 1例，<5×109/L 2例；血小板<100×109/L 2例；腦脊液WBC計(jì)數(shù)異常(>20×106/L)10例，雙份外周血培養(yǎng)陽(yáng)性17例，送檢腦脊液化驗(yàn)16例，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性7例，未做1例。初次選擇抗生素有8例為哌拉西林他唑巴坦鈉，7例為頭孢類(lèi)抗生素，12例血培養(yǎng)報(bào)告后聯(lián)合應(yīng)用氨芐青霉素或青霉素。3例患兒需要常壓氧療，2例患兒需要無(wú)創(chuàng)輔助通氣治療，5例患兒需要有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療，頭顱超聲檢查發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)顱內(nèi)出血5例，腦積水1例，頭顱磁共振檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷6例，腦膿腫1例，腦積水1例，見(jiàn)表2、表3、表4。

2.4新生兒結(jié)局

治愈12例(70.59%)，簽字出院3例(17.65%)，死亡2例(11.76%)，其中1例搶救無(wú)效死亡，1例放棄后院內(nèi)死亡)。搶救無(wú)效死亡病例為外院轉(zhuǎn)入，胎齡38+1周，出生后10h發(fā)病，外院的血培養(yǎng)結(jié)果提示李斯特菌感染，外院給予“頭孢哌酮”抗感染治療，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及入院后給予美洛培南及氨芐西林鈉聯(lián)合抗感染治療，生后24h病情加重，搶救無(wú)效死亡；簽字出院放棄治療3例(17.65%)，自動(dòng)出院患兒電話(huà)隨訪(fǎng)結(jié)果如下：1例患兒住院48天，出院前發(fā)生腦積水簽字出院后1周在本市兒童醫(yī)院再次住院，間斷治療近1年，現(xiàn)3歲5個(gè)月，體?。?例于住院第5天和12天出院時(shí)需要靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療，簽字出院后1例轉(zhuǎn)兒童醫(yī)院繼續(xù)治療2周，1例未治療自行居家護(hù)理，現(xiàn)1例1歲3個(gè)月，另1例3歲5個(gè)月，自述患兒體健。

表2 17例李斯特菌敗血癥新生兒臨床資料

表3 17例李斯特菌敗血癥新生兒實(shí)驗(yàn)室檢查及抗生素治療情況

表4 17例李斯特菌敗血癥新生兒影像學(xué)特征

3討論

李斯特菌感染產(chǎn)婦常因胎兒宮內(nèi)窘迫及羊水污染緊急剖宮產(chǎn)或因絨毛膜羊膜炎誘發(fā)早產(chǎn)。有研究報(bào)道，胎兒合并羊水污染、生后窒息發(fā)生率增高[4]。本研究17例新生兒中，早產(chǎn)兒11例，占64.70%，羊水污染及宮內(nèi)窘迫比例較高，生后Apgar評(píng)分異常占35.30%，明顯高于未感染者，均與國(guó)外報(bào)道相似[4]。

3.1李斯特菌感染的臨床癥狀

既往研究認(rèn)為，腹瀉、嘔吐等胃腸道炎癥是孕產(chǎn)婦李斯特菌感染的主要表現(xiàn)，但最近一項(xiàng)國(guó)外研究認(rèn)為，發(fā)熱、外周血WBC>16×109/L為孕產(chǎn)婦李斯特菌感染的首要表現(xiàn)[5],國(guó)內(nèi)武愛(ài)榮等[6]報(bào)道8例妊娠期感染李斯特菌臨床特點(diǎn)為8例均不同程度發(fā)熱，5例有上呼吸道癥狀，僅2例出現(xiàn)腹痛，可見(jiàn)發(fā)熱可能是妊娠期李斯特菌感染最常見(jiàn)癥狀，本研究顯示母親產(chǎn)前發(fā)熱8例，產(chǎn)時(shí)血WBC>16×109/L 5例，胎盤(pán)病理結(jié)果顯示有6例提示不同程度急性絨毛膜羊膜炎，2例外院未做，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致。因此，對(duì)于發(fā)熱的孕產(chǎn)婦應(yīng)及時(shí)盡早完善血常規(guī)及CRP、病原學(xué)檢測(cè)等相關(guān)檢查，分娩后及時(shí)送檢胎盤(pán)病理，進(jìn)一步明確診斷，指導(dǎo)母嬰治療；本研究中病死率為11.76%，明顯高于其他細(xì)菌感染患者，考慮因?yàn)長(zhǎng)M對(duì)頭孢菌素耐藥，本研究中產(chǎn)前治療抗生素都選擇頭孢菌素類(lèi)抗生素，這可能導(dǎo)致產(chǎn)后新生兒治療失敗，考慮妊娠期LM感染治療建議首選或聯(lián)合應(yīng)用氨芐西林或青霉素類(lèi)抗生素。

3.2李斯特菌感染與早產(chǎn)

新生兒李斯特菌敗血癥分為早發(fā)現(xiàn)和晚發(fā)型，早發(fā)型(1～7天)常見(jiàn)于早產(chǎn)兒，往往為宮內(nèi)感染所致，母親在分娩前多有發(fā)熱、腹瀉等感染癥狀，分娩時(shí)可有羊水污染，常出現(xiàn)呼吸困難，呼吸暫停，以及出現(xiàn)新生兒敗血癥癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)化膿性腦膜炎，可遺留嚴(yán)重后遺癥[7]。晚發(fā)型(8～28天)多見(jiàn)于足月兒。有研究報(bào)道，胎齡越小，體重越低的新生兒感染李斯特菌后臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重，病死率越高，預(yù)后越差[8]。本研究17例患兒中，64.70%(11/17)為早產(chǎn)兒，提示李斯特菌感染可能導(dǎo)致早產(chǎn)，也可能早產(chǎn)是李斯特菌感染的高危因素。本組中有16例新生兒為早發(fā)型感染，1例為晚發(fā)型感染，都以敗血癥為主，均有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，且7例需要呼吸機(jī)輔助通氣治療，證明李斯特菌感染易導(dǎo)致呼吸衰竭。

3.3李斯特菌感染易導(dǎo)致化膿性腦膜炎

新生兒李斯特菌感染易導(dǎo)致化膿性腦膜炎，張鸞等[9]報(bào)道9例新生兒李斯特菌敗血癥中5例合并化膿性腦膜炎，發(fā)生率55.56%，蔣琦等[10]報(bào)道11例新生兒李斯特菌敗血癥中7例合并化膿性腦膜炎，發(fā)生率為63.64%，與本研究中化膿性腦膜發(fā)生率(58.82%，10/17)接近，本研究中合并化膿性腦膜炎經(jīng)正規(guī)抗感染治療后，部分預(yù)后較好，隨訪(fǎng)頭顱超聲Ⅰ～Ⅱ級(jí)顱內(nèi)出血5例，3例因擔(dān)心遠(yuǎn)期預(yù)后不良簽字自動(dòng)出院，因?yàn)槔钏固鼐腥静±l(fā)化膿性腦膜炎比例高，易導(dǎo)致家屬失去救治信心導(dǎo)致自動(dòng)出院率高，故均應(yīng)及時(shí)完善腦脊液檢查及時(shí)選用敏感抗生素治療，減少后遺癥發(fā)生，動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)頭顱超聲和MRI，指導(dǎo)后續(xù)治療。

3.4李斯特菌感染的抗生素選擇

李斯特菌細(xì)胞膜上存在至少5種青霉素結(jié)合蛋白，可與阿莫西林結(jié)合而不能與頭孢類(lèi)抗生素結(jié)合，因此對(duì)頭孢類(lèi)抗生素天然耐藥[11]。因此，目前氨芐西林和青霉素是治療李斯特菌感染的一線(xiàn)藥物。另外國(guó)內(nèi)已有氨芐青霉素耐藥報(bào)道[12]。如果對(duì)青霉素過(guò)敏者可選用氨基糖甙類(lèi)、紅霉素及萬(wàn)古霉素等[13]。雖然對(duì)李斯特菌感并不主張首選美羅培南，但美羅培南在體外對(duì)李斯特菌有很強(qiáng)的滅菌作用，且臨床上也有研究報(bào)道美羅培南成功治療李斯特菌感染的病例[14]。本研究中李斯特菌的藥敏結(jié)果顯示對(duì)青霉素、氨芐青霉素、復(fù)方新諾明等抗菌藥物具有很好的敏感性，尚未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，考慮與整體發(fā)病率低有關(guān)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療選用哌拉西林他唑巴坦鈉的8例患兒，根據(jù)藥敏結(jié)果后及時(shí)調(diào)整抗生素治療方案，給予哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合氨芐西林鈉抗感染治療，有6例患兒治愈出院，未遺留后遺癥。7例患兒初始經(jīng)驗(yàn)性選擇頭孢類(lèi)抗生素聯(lián)合青霉素治療，4例患兒痊愈出院，1例患兒簽字出院；88.20%患兒聯(lián)合青霉素、氨芐西林或美羅培南中的一種。本研究中有3例患兒美羅培南聯(lián)合氨芐西林治療，其中1例因病情危重?fù)尵葻o(wú)效死亡，1例因出現(xiàn)腦積水并發(fā)癥簽字出院。2019版《新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)》[15]介紹國(guó)外建議氨芐西林聯(lián)合慶大霉素協(xié)同治療新生兒李斯特菌感染，但慶大霉素可能有耳毒性及腎毒性作用，使用中需要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，但我國(guó)絕大部分醫(yī)院不能監(jiān)測(cè)慶大霉素血藥濃度，而且我國(guó)有關(guān)部門(mén)已明確規(guī)定在<6歲小兒禁用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物，因此新生兒期使用受到限制。因此，在臨床治療中，需結(jié)合藥敏試驗(yàn)及患兒臨床癥狀，合理選擇敏感性抗生素治療，有利于減少耐藥菌的產(chǎn)生，對(duì)于危重病例可聯(lián)合用藥，降低病死率。

有國(guó)外報(bào)道新生兒李斯特菌感染死亡率為20%[16],國(guó)內(nèi)李文麗等[17]報(bào)道16例新生兒李斯特菌感染病死率為12.5%，但另有18.8%病例放棄治療，本研究中積極搶救無(wú)效死亡2例，死亡率為11.76%，簽字自動(dòng)出院率17.65%(3例自動(dòng)出院，新生兒李斯特菌感染病死率較高，合并中樞感染易導(dǎo)致家屬放棄治療，如果不繼續(xù)正規(guī)治療，預(yù)后可能較差)。

新生兒李斯特菌感染在我國(guó)不多見(jiàn)，多為母嬰傳播，感染后病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展快，易出現(xiàn)呼吸衰竭，早發(fā)型敗血癥及中樞感染，導(dǎo)致不良結(jié)局，因此對(duì)于圍產(chǎn)期存在母親分娩前2周內(nèi)有發(fā)熱病史、流感樣癥狀、宮內(nèi)窘迫、羊水污染、生后窒息的早產(chǎn)兒，應(yīng)高度注意李斯特菌感染的可能性，產(chǎn)前抗生素選擇需要考慮使用青霉素和(或)氨芐青霉素，并及時(shí)送血培養(yǎng)，胎盤(pán)病理檢查以指導(dǎo)后續(xù)治療并降低新生兒病死率和并發(fā)癥發(fā)生率；當(dāng)新生兒有發(fā)熱、呼吸異常、皮疹等癥狀時(shí)應(yīng)高度懷疑敗血癥可能，需要注意監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)變化；同時(shí)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)盡早使用青霉素或者氨芐西林抗感染治療，應(yīng)積極行血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)，明確病原菌，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液，做到早期診斷，早期治療，足療程治療，降低病死率及并發(fā)癥發(fā)生率。