劉 穎，謝 言，宋立剛

（1.天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，天津 300191；2.天津市食品安全檢測(cè)技術(shù)研究院，天津 300308）

近年來(lái)，藥品安全監(jiān)管工作面臨巨大的發(fā)展和改革，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作逐漸與國(guó)際接軌，向藥物警戒轉(zhuǎn)變。2015 年天津成為首批藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，2016 年《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（國(guó)辦發(fā)［2016］41 號(hào)）正式出臺(tái)。2017 年6 月我國(guó)加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）。2017 年8月為加強(qiáng)對(duì)試點(diǎn)工作的指導(dǎo)，督促檢查試點(diǎn)工作進(jìn)度，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)藥化管［2017 年］68 號(hào)），明確要求持有人開(kāi)展藥物警戒工作。2018 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》（簡(jiǎn)稱(chēng)“公告”）。2019 年12 月1 日，新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（簡(jiǎn)稱(chēng)“藥品法”）正式實(shí)施，規(guī)定國(guó)家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度，國(guó)家建立藥物警戒制度［1］。

持有人制度明確藥品上市許可持有人（簡(jiǎn)稱(chēng)“持有人”）依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度到藥物警戒制度，也為持有人帶來(lái)了一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。本文評(píng)估天津市持有人上市后藥物警戒工作情況，從藥物警戒體系、不良反應(yīng)信息收集和報(bào)告情況、風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)價(jià)控制情況等進(jìn)行分析，以期為提升持有人藥物警戒工作能力提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為天津市藥品上市許可持有人，主要包括在產(chǎn)的制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥品研制機(jī)構(gòu)。

1.2 研究?jī)?nèi)容和方法 對(duì)天津市57 家持有人藥物警戒工作現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查分析。包括持有人信息、藥物警戒體系、個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)價(jià)控制情況。調(diào)查報(bào)告均由負(fù)責(zé)藥物警戒工作的人員填寫(xiě)，保證了報(bào)告的質(zhì)量。采用Microsoft Excel 2016 以及統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與描述分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 持有人基本情況 持有人類(lèi)型主要為企業(yè)占98.25%，其中內(nèi)資企業(yè)占80.70%。從規(guī)模來(lái)看，小型企業(yè)最多，占47.37%。通過(guò)企業(yè)規(guī)模可以看到，與制藥發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我市企業(yè)在市場(chǎng)集中度方面還存在較大的差距，小微型企業(yè)占比達(dá)50%以上，在資金、人員、物質(zhì)基礎(chǔ)等方面制約著藥品安全管理水平的進(jìn)一步改進(jìn)與提高。見(jiàn)表1。

表1 持有人基本情況

2.2 藥物警戒體系情況 藥物警戒體系是持有人為保障藥物警戒責(zé)任有效履行而建立的一套完整系統(tǒng)，包括機(jī)構(gòu)、人員、制度等。

2.2.1 機(jī)構(gòu) 絕大部分持有人按照公告的要求設(shè)立了專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥物警戒工作，占98.24%（56 家）。其中40.35%的專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)是非獨(dú)立設(shè)置的，機(jī)構(gòu)級(jí)別較低。

2.2.2 人員 從事藥物警戒人員包括專(zhuān)職人員和兼職人員。57 家持有人中無(wú)專(zhuān)職人員的占17.54%，這與公告中“持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系。配備專(zhuān)職人員”的要求不符。專(zhuān)職人員數(shù)量中1 名的比例最高，占42.11%。部分持有人無(wú)專(zhuān)職人員，人員配備不足和人員不穩(wěn)定的問(wèn)題影響藥物警戒工作的規(guī)范開(kāi)展。見(jiàn)表2。

表2 藥物警戒機(jī)構(gòu)人員以及專(zhuān)職人員情況

2.2.3 制度 全部持有人都建立了部門(mén)或崗位職責(zé)、不良反應(yīng)信息收集等制度，但部分未建立信號(hào)檢測(cè)、定期分析評(píng)價(jià)等制度/程序。見(jiàn)表3。

表3 藥物警戒管理制度情況

2.2.4 警戒體系情況自評(píng) 52.63%的持有人（30 家）自評(píng)認(rèn)為已有的體系能夠保障警戒工作有效開(kāi)展。47.37%的持有人（27 家）自評(píng)認(rèn)為尚需改善。

2.3 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告

2.3.1 信息收集途徑 大部分持有人建立了多種境內(nèi)信息收集途徑，主要從電話(huà)和投訴、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)和藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)收集藥品安全性信息。見(jiàn)表4。

表4 個(gè)例報(bào)告信息收集途徑

2.3.2 境內(nèi)報(bào)告情況 2018 年藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱(chēng)“直報(bào)系統(tǒng)”）正式上線(xiàn)，持有人自主收集的報(bào)告通過(guò)直報(bào)系統(tǒng)上報(bào)，此外藥品經(jīng)營(yíng)使用單位報(bào)告的數(shù)據(jù)也會(huì)實(shí)時(shí)反饋給持有人，由持有人進(jìn)行分析評(píng)價(jià)后上報(bào)。2019 年75.44%的持有人（43 家）向直報(bào)系統(tǒng)報(bào)告了病例報(bào)告，其中自主收集報(bào)告數(shù)量占全部病例報(bào)告的9.58%。僅40.35%的持有人自主收集到了報(bào)告。自主收集報(bào)告數(shù)為50 份以上的僅7 家。自主收集占全部報(bào)告比例10%以上的持有人共7 家，其中5 家為外資或中外合資企業(yè)，1 家為內(nèi)資企業(yè)（報(bào)告數(shù)為1 份），1 家為疫苗企業(yè)。截至目前仍有4 家持有人收到系統(tǒng)反饋病例后未按個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告要求進(jìn)行上報(bào)，未按報(bào)告時(shí)限上報(bào)現(xiàn)象更為普遍。

由此可見(jiàn)，我市持有人雖然制定了不良反應(yīng)信息收集、處置和報(bào)告制度，建立了多種信息收集途徑，但實(shí)際自主收集報(bào)告數(shù)量不足10%，反映出制度程序不健全、不完善，可操作性差或者流于形式等問(wèn)題，信息收集途徑的有效性無(wú)法得到確認(rèn)。德國(guó)80%以上的不良反應(yīng)由制藥企業(yè)報(bào)告給監(jiān)管部門(mén)［2］，美國(guó)90%以上報(bào)告來(lái)源于持有人［3］。而我市持有人不良反應(yīng)自主收集報(bào)告少，多等待國(guó)家反饋數(shù)據(jù)，也表明持有人未積極履行報(bào)告責(zé)任，主動(dòng)開(kāi)展信息收集上報(bào)工作意愿較低，信息收集量少，漏報(bào)率高。見(jiàn)表5。

表5 持有人境內(nèi)報(bào)告情況

2.3.3 自主收集報(bào)告情況分析 通過(guò)校正卡方檢驗(yàn)，分析“企業(yè)類(lèi)型”與“自主收集”統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，結(jié)果企業(yè)有無(wú)自主收集報(bào)告與企業(yè)的類(lèi)型有顯著性差異（P<0.05）。由此可見(jiàn)，我市內(nèi)資企業(yè)在數(shù)據(jù)收集方面還有很大的提升空間。見(jiàn)表6。

表6 自主收集與企業(yè)分類(lèi)交叉表

2.4 風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)價(jià)工作 70.18%的持有人（40 家）對(duì)藥品開(kāi)展了定期分析評(píng)價(jià)，周期多為3 個(gè)月、6 個(gè)月或者12 個(gè)月1 次。52.63%的持有人（30 家）2019 年度提交了PSUR 報(bào)告，未按要求提交的為4 家，超出規(guī)定時(shí)限提交的有8 家。

14.03 %的持有人（8 家）開(kāi)展了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制工作，7 個(gè)產(chǎn)品采取了變更產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。28.07%的持有人（16 家）開(kāi)展了藥品上市后安全性研究。其中新啟動(dòng)了38 項(xiàng)上市后安全性研究工作，完成了14 項(xiàng)。

目前大多數(shù)持有人不知道如何開(kāi)展藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)數(shù)據(jù)的分析還簡(jiǎn)單的停留在匯總統(tǒng)計(jì)，風(fēng)險(xiǎn)控制手段更是跟不上。對(duì)安全性信息分析評(píng)價(jià)控制不足，一方面原因?yàn)槠髽I(yè)缺乏專(zhuān)業(yè)背景的人才，一方面原因?yàn)槌钟腥藦耐獠揩@得支持較少，難以自行查找安全風(fēng)險(xiǎn)源頭并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

3 建議

上述數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我市多數(shù)的持有人具備一定的上市后藥物警戒工作基礎(chǔ)，但與法規(guī)的要求相比還存在明顯差距。建議主要從以下幾方面完善以更好地履行藥物警戒責(zé)任。

3.1 強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí)，完善藥物警戒體系 持有人應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，從產(chǎn)品全生命周期管理的角度，從理念上徹底轉(zhuǎn)變，充分認(rèn)識(shí)到藥物警戒工作的法律責(zé)任和重要意義。進(jìn)一步明確機(jī)構(gòu)，配備具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)背景工作人員，制定可操作性強(qiáng)的工作程序，同時(shí)加強(qiáng)人員定期專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，進(jìn)一步完善藥物警戒體系。

當(dāng)然考慮到持有人的規(guī)模、能力及水平是不一致，部分持有人在沒(méi)有能力的情況下可以委托其他人來(lái)承擔(dān)全部或者部分藥物警戒工作，但是責(zé)任依舊是藥品上市許可持有人承擔(dān)。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方進(jìn)行資質(zhì)審核，對(duì)受托方開(kāi)展藥物警戒工作的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督，并定期對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)或?qū)徲?jì)，確保其持續(xù)具備相應(yīng)能力和符合相關(guān)要求。

3.2 拓展信息收集渠道，加強(qiáng)數(shù)據(jù)分析利用 持有人應(yīng)充分利用營(yíng)銷(xiāo)資源加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的溝通，充分利用咨詢(xún)電話(huà)、企業(yè)網(wǎng)站、微信公眾號(hào)等途徑拓寬個(gè)人反饋途徑，強(qiáng)化主動(dòng)探索、主動(dòng)監(jiān)測(cè)的工作模式，加強(qiáng)信息的收集。積極建立自己的藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，制定數(shù)據(jù)評(píng)估與信息挖掘方法，建立安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理系統(tǒng)，充分挖掘信息并加以分析利用［4］。

3.3 完善藥物警戒文件，提供技術(shù)指導(dǎo)支持 藥品法明確提出了建立藥物警戒制度，確立了藥物警戒的法律地位，但相應(yīng)的實(shí)施細(xì)則、指導(dǎo)原則等配套文件尚未制定出臺(tái)［5］。歐洲有《藥物警戒管理規(guī)范》（GVP），我國(guó)也需要需借鑒其他國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)行業(yè)現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，制定一部專(zhuān)門(mén)的藥物警戒法規(guī)，來(lái)指導(dǎo)持有人藥物警戒相關(guān)活動(dòng)。

3.4 加強(qiáng)行政監(jiān)管力度，加大違法違規(guī)成本 我國(guó)對(duì)開(kāi)展不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查起步較晚，雖然之前法規(guī)層面也對(duì)未按照規(guī)定履行報(bào)告和監(jiān)測(cè)義務(wù)的進(jìn)行了處罰的規(guī)定，但實(shí)際監(jiān)管中處罰案例較少，因此多年來(lái)檢查工作未能觸及實(shí)質(zhì)。此次藥品法明確規(guī)定藥品上市許可持有人未按照規(guī)定開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)或者報(bào)告疑似藥品不良反應(yīng)的，未制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，未按照規(guī)定開(kāi)展藥品上市后研究或者上市后評(píng)價(jià)的責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處罰款。各級(jí)監(jiān)管部門(mén)切實(shí)負(fù)擔(dān)起監(jiān)督檢查的責(zé)任，建立常規(guī)檢查工作機(jī)制，并結(jié)合企業(yè)情況進(jìn)行重點(diǎn)檢查、有因檢查、延伸檢查，豐富檢查模式和手段。對(duì)于檢查中發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，嚴(yán)厲查處。同時(shí)對(duì)藥品注冊(cè)證書(shū)有效期內(nèi)持有人不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)責(zé)任的不予再注冊(cè)，形成威懾，從而提高持有人整體藥品安全責(zé)任意識(shí)和管理水平。