洪 冕，張燕筠,陳冬梅,2,謝書宇*

(1.國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)，華中農(nóng)業(yè)大學(xué),武漢 430070;2.國家獸藥安全評價(jià)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)，華中農(nóng)業(yè)大學(xué),武漢 430070)

內(nèi)服給藥是一種常規(guī)的給藥形式，是集約化養(yǎng)殖場最便捷、方便和經(jīng)濟(jì)的給藥方式。然而，在藥物進(jìn)入胃腸道后，胃腸道內(nèi)的理化環(huán)境以及各種生理學(xué)屏障對于藥物的穩(wěn)定性和吸收率皆存在不利影響，如何提高內(nèi)服藥物的吸收成為了科學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。研究表明，采用固體脂質(zhì)納米粒包裹藥物，其基質(zhì)包裹作用能有效改善藥物在胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，并且可以為胃腸道特定部位靶向給藥提供可能性。固體脂質(zhì)納米粒的脂質(zhì)基質(zhì)通常是由常溫下呈固態(tài)的類脂成分組成，有良好的耐受性、生物相容性和生物可降解性，可以減少藥物傳遞過程中的不良反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生。另外，機(jī)體可同時(shí)吸收脂質(zhì)基質(zhì)和釋放的藥物，這被認(rèn)為是一種“特洛伊木馬”效應(yīng)[1]，能有效提高藥物制劑的生物利用度。本文將從固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)服吸收的機(jī)制以及固體脂質(zhì)納米粒的粒徑、電荷和表面修飾和機(jī)體胃腸道生理學(xué)特征對固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)服吸收的影響兩個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)，以期為獸藥研究者提供有益的思路和借鑒。

1 固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)服吸收的機(jī)制

胃腸道提供了廣泛的表面積，便于上皮細(xì)胞對藥物的吸收。上皮細(xì)胞是機(jī)體口服吸收藥物的主要細(xì)胞。除上皮細(xì)胞以外，胃腸道內(nèi)還含有許多其他不同類型的細(xì)胞，它們都可能參與藥物的吸收，包括分泌黏液的杯狀細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、潘氏細(xì)胞等[2]。

固體脂質(zhì)納米粒在小腸中的吸收機(jī)制目前說法不一，包括有吸收腸上皮細(xì)胞介導(dǎo)的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、M細(xì)胞介導(dǎo)的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及被動擴(kuò)散等。

1.1 細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn) 細(xì)胞之間存在緊密連接，這使得粒徑大于1 nm的大分子物質(zhì)難以從細(xì)胞間通過。固體脂質(zhì)納米粒表面的修飾物如殼聚糖及其衍生物可以打開腸上皮細(xì)胞間的緊密連接，實(shí)現(xiàn)固體脂質(zhì)納米粒的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。然而，這種方法在轉(zhuǎn)運(yùn)固體脂質(zhì)納米粒的同時(shí)也會攜帶部分有害物質(zhì)通過，對腸上皮生理屏障可能造成一定程度的損傷[4]。

1.2 跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn) 跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑主要通過M細(xì)胞和吸收腸上皮細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)對固體脂質(zhì)納米粒的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.2.1 M細(xì)胞介導(dǎo)的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn) M細(xì)胞，是一種位于派伊爾結(jié)的特殊上皮細(xì)胞，較少受到粘液分泌物和藥物外排載體的影響。派伊爾結(jié)屬于腸道淋巴組織，免疫原、病毒、細(xì)菌等均是通過M細(xì)胞從派伊爾結(jié)的粘膜轉(zhuǎn)移到上皮下穹窿[2]。因此，派伊爾結(jié)的M細(xì)胞被認(rèn)為在固體脂質(zhì)納米粒的潛在轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收中起著重要作用。研究表明，M細(xì)胞吞噬固體脂質(zhì)納米粒并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至基底面釋放，而后固體脂質(zhì)納米粒通過淋巴管進(jìn)入全身循環(huán)[5]。

1.2.2 吸收腸上皮細(xì)胞介導(dǎo)的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收腸上皮細(xì)胞是小腸上皮細(xì)胞的主要組分，也是機(jī)體吸收固體脂質(zhì)納米粒的“主力軍”，其主要通過胞飲作用來攝取固體脂質(zhì)納米粒。主要有巨胞飲途徑、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑、小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑等[6]。

巨胞飲途徑通過肌動蛋白和肌球蛋白使細(xì)胞膜往外突出形成細(xì)胞膜皺褶，形成大且不規(guī)則的內(nèi)吞囊泡，即巨胞飲體[7]。網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑利用在內(nèi)吞過程中形成的網(wǎng)格蛋白內(nèi)陷結(jié)構(gòu)，通過剪切蛋白-發(fā)動蛋白剪切后形成內(nèi)吞囊泡[4]。這些內(nèi)吞囊泡多通過溶酶體的酸化作用向溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)引起降解效應(yīng)或直接將內(nèi)容物運(yùn)出細(xì)胞。

小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑則是形成了富含膽固醇和鞘磷脂的燒瓶狀囊泡，即小窩體[8]。這種囊泡不會被溶酶體的酸化作用所影響，有效避免了溶酶體的降解。

1.2.3 受體介導(dǎo)的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn) 修飾于固體脂質(zhì)納米粒表面的配體能特異性結(jié)合細(xì)胞膜表面受體，形成受體-大分子復(fù)合物，誘導(dǎo)細(xì)胞膜表面相應(yīng)受體發(fā)生聚集，該處質(zhì)膜在籠形蛋白的參與下形成有被小窩，最后包裹固體脂質(zhì)納米粒形成囊泡[9]。隨著囊泡內(nèi)pH值降低或者在酶的作用下，受體和配體分離，固體脂質(zhì)納米粒離開細(xì)胞，而受體準(zhǔn)備進(jìn)行下一次的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。

1.3 被動擴(kuò)散 還有一種說法則認(rèn)為固體脂質(zhì)納米粒在口服后到達(dá)胃腸道內(nèi)，在脂酶作用下于小腸進(jìn)行脂肪分解，分解產(chǎn)物與膽鹽衍生物和磷脂形成混合膠束。此時(shí)，固體脂質(zhì)納米粒包載的藥物會轉(zhuǎn)移至混合膠束中，通過被動擴(kuò)散的方式被機(jī)體吸收[10]。

2 胃腸道生理因素對固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)服吸收的影響

內(nèi)服藥物進(jìn)入胃腸道后，由于固體脂質(zhì)納米粒和藥物自身性質(zhì)不同，因此，在機(jī)體內(nèi)的吸收會存在較大差異。同時(shí)，胃腸道內(nèi)環(huán)境以及各種組織生理屏障也會對固體脂質(zhì)納米粒的內(nèi)服吸收產(chǎn)生一定影響。研究表明，固體脂質(zhì)納米粒及其攜帶的藥物在到達(dá)上皮下結(jié)締組織的毛細(xì)血管前會遇到一系列不利因素的阻礙，主要有胃腸道內(nèi)環(huán)境、黏液屏障、緊密連接、胃腸道上皮細(xì)胞生物膜屏障等。

2.1 胃腸道內(nèi)環(huán)境 胃腸道擁有一個(gè)相對獨(dú)立的、較為惡劣的環(huán)境，會對固體脂質(zhì)納米粒及其攜帶藥物的穩(wěn)定性、生物利用度產(chǎn)生一定的不利影響。

胃腸道屬于消化系統(tǒng)，其胃液pH值多在1～1.5之間，低酸性環(huán)境通常會使得一些藥物發(fā)生解離從而失去藥理學(xué)作用。胃腸道的消化酶不僅可以對食物產(chǎn)生消化作用，還會降解進(jìn)入胃腸道的固體脂質(zhì)納米粒[11]。當(dāng)固體脂質(zhì)納米粒包裹藥物進(jìn)入胃腸道時(shí)，有一部分被釋放的藥物可能會在消化酶的作用下降解從而降低藥效。Fontana等[12]制備了氨芐西林聚氰基丙烯酸乙酯(PECA)納米粒，研究其在人工胃液的釋放度,發(fā)現(xiàn)僅有30%的氨芐西林能牢固結(jié)合于納米粒上，不被降解。

胃腸道提供巨大的表面積用于藥物吸收(如腸絨毛等)，由于胃腸道不同部位厚度、形態(tài)結(jié)構(gòu)并不盡相同，因此，用于吸收藥物的表面積也會有所不同。以結(jié)腸為例，由于結(jié)腸缺乏腸絨毛，結(jié)腸粘膜表面積會比其他部位小得多，固體脂質(zhì)納米粒運(yùn)載的藥物吸收效率較差[11]。Michel等[13]利用納米膠囊作為胰島素的載體，于大鼠體內(nèi)進(jìn)行胃腸道吸收試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)給藥后不同部位第二天血糖下降率分別為回腸65%,胃59%,十二指腸52%,結(jié)腸34%，這表明回腸是吸收最有效的部位，而結(jié)腸吸收效率最低。

同時(shí)，胃腸道是許多體內(nèi)微生物菌群定居的場所，微生物菌群及其分泌物對于固體脂質(zhì)納米粒亦可能會造成一定程度的破壞。另外，為了能夠及時(shí)將食物殘?jiān)懦鲶w外，胃腸道不斷進(jìn)行蠕動，即排空運(yùn)動，這樣會使得固體脂質(zhì)納米粒在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間受到限制，對藥物的吸收會有一定的影響[14]。

2.2 黏液屏障 黏液屏障是一種水凝膠層，普遍存在于整個(gè)胃腸道，由糖蛋白組成，包括緊密粘附層和疏松粘附層。除了糖蛋白，黏液層內(nèi)還存在有大量的酶類，具有降解肽類的能力。對于機(jī)體來說，黏液層的主要作用是潤滑食道、保護(hù)胃腸道內(nèi)上皮組織免受外來顆粒和病原體的影響、阻止病原體到達(dá)上皮細(xì)胞[15]，故黏液屏障對固體脂質(zhì)納米粒的吸收也有影響。Primard等[16]通過對熒光聚乳酸納米粒在結(jié)扎小鼠腸袢的吸收進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)非淋巴組織的黏液層中截留有大量的納米粒。

黏液可以通過疏水作用結(jié)合固體脂質(zhì)納米粒以及蛋白質(zhì)[17]，黏液層中帶電荷的蛋白質(zhì)也能與荷電的粒子之間發(fā)生相互作用，從而將其固定于黏液中[18]。黏液的電荷密度往往取決于胃腸道不同部位的局部離子強(qiáng)度和pH值，因此，對藥物的阻攔效果通常會受到胃腸道環(huán)境變化的影響。黏液屏障的pH值及厚度因所處部位不同而不同。在胃部和結(jié)腸處較厚，在小腸較??；而pH值則在胃內(nèi)達(dá)到1.0～2.0，于后面的腸段逐漸升高[19]。黏液屏障越厚，固體脂質(zhì)納米粒越難被吸收；同時(shí)，胃部的酸性環(huán)境可能會破壞固體脂質(zhì)納米粒的結(jié)構(gòu)。有研究表明，高彈性的黏液屏障會攔截固體脂質(zhì)納米粒，造成口服生物利用度下降[20]。另外，固體脂質(zhì)納米粒被黏液包裹以后，也存在有隨黏液更新而被快速清除出體外的可能[2]。

有兩種辦法可能幫助固體脂質(zhì)納米粒突破黏液屏障。一是讓納米粒粘附于黏膜層，在胃腸道上皮細(xì)胞表面釋放其荷載的藥物；二是讓納米粒穿透黏液屏障，被M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入淋巴循環(huán)。

2.3 緊密連接 緊密連接是在相鄰上皮細(xì)胞間形成的一種重要連接方式，它將上皮細(xì)胞的基底膜和頂膜分開，維持著上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的屏障以及組織細(xì)胞的極性。由于其結(jié)構(gòu)緊密，通常只允許直徑微小的粒子通過，較大的顆粒和微生物則無法通過。因此，緊密連接既是選擇性屏障又具有柵欄的功能，允許有益的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)并攔截有害大分子和微生物，同時(shí)阻止上皮細(xì)胞基底膜和頂膜上脂質(zhì)的自由流動[21]。

緊密連接無法區(qū)分藥物和毒物，固體脂質(zhì)納米粒也會被其攔截在外，從而阻礙其攜帶藥物的吸收。吳正紅等[3]利用殼聚糖及其衍生物包覆的脂質(zhì)體對胰島素細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的促進(jìn)作用進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)殼聚糖及其衍生物包覆脂質(zhì)體時(shí),細(xì)胞間緊密連接被打開,跨膜電阻(TEER)明顯下降,胰島素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)量增加。因此，可以通過使用緊密連接調(diào)節(jié)劑對固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)行修飾，實(shí)現(xiàn)對緊密連接的調(diào)控，使其打開的通路不再狹窄，讓固體脂質(zhì)納米粒順利通過。

2.4 胃腸道上皮細(xì)胞 胃腸道上皮細(xì)胞具有吸收和分泌的作用，主要由單層柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，間雜著少量杯狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等其他成分[22]。在固體脂質(zhì)納米粒的吸收過程中，胃腸道上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)吸收并轉(zhuǎn)運(yùn)固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)入全身循環(huán)。一般來說，小分子親脂肽類藥物只需通過簡單的擴(kuò)散作用就可以通過上皮細(xì)胞[23]，但是，當(dāng)藥物顆粒的體積和極性過大時(shí)，就無法輕易的穿過上皮細(xì)胞的質(zhì)膜。目前，尚未在上皮細(xì)胞的質(zhì)膜中發(fā)現(xiàn)適用于大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此，只能尋找替代途徑來幫助大分子藥物通過上皮細(xì)胞。

目前已尋找到幾種適合的替代途徑：可用具有破壞和穿透內(nèi)脂膜的細(xì)胞穿透蛋白來對固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)行修飾；也可以通過某些物質(zhì)來誘導(dǎo)上皮細(xì)胞對固體脂質(zhì)納米粒產(chǎn)生內(nèi)吞作用來實(shí)現(xiàn)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)；還可以運(yùn)用配體修飾固體脂質(zhì)納米粒，通過受體和配體的識別結(jié)合來實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)目的(注意天然配體會和其搶奪受體結(jié)合位點(diǎn))[11]?？荦埌l(fā)[24]用L-肉毒堿對紫杉醇-PLGA納米粒進(jìn)行修飾，利用OCTN2對L-肉毒堿的親和性來協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)，有效提高了紫杉醇-PLGA納米粒的生物利用度。

2.5 上皮下結(jié)締組織 上皮下結(jié)締組織包括血管、淋巴管、神經(jīng)、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等成分，具有吸收、運(yùn)輸和免疫的功能，結(jié)構(gòu)疏松且高度血管化[22]，并不會限制大部分顆粒的通過。因此，上皮下結(jié)締組織作為屏障對固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)服吸收效率的影響并不大。Yoshikawa等[25]研究了外源性大分子物質(zhì)對小腸血淋巴屏障的選擇通透性，發(fā)現(xiàn)較大的肽類，尤其是30 Kda以上的肽類，會優(yōu)先進(jìn)入淋巴管而不是毛細(xì)血管。

3 固體脂質(zhì)納米粒理化性質(zhì)對其攜帶藥物內(nèi)服吸收的影響

由于胃腸道內(nèi)酸性pH、消化酶以及微生物菌群等因素影響，使得胃腸道環(huán)境對內(nèi)服藥物并不友好。固體脂質(zhì)納米?？梢允蛊浜奢d的藥物與惡劣環(huán)境隔開，保持藥物的穩(wěn)定性及藥效。由上述生理影響因素可知：首先，運(yùn)載藥物的固體脂質(zhì)納米粒要求必須要能保護(hù)它們的“貨物”；其次，他們應(yīng)該具有被允許通過黏液屏障的特性；最后，他們要能通過腸腔內(nèi)的腸上皮。

3.1 納米粒徑 固體脂質(zhì)納米粒的粒徑大小會影響藥物穿透黏液屏障的能力，體內(nèi)不同組織器官對藥物的粒徑大小也有選擇性。例如，M細(xì)胞可以吞噬粒徑小于1 μm的納米顆粒。有研究表明，納米粒的粒徑越小，其粘附能力越強(qiáng)[26]。同時(shí)，粒徑越小，透膜性也越強(qiáng)。Desai等[27]發(fā)現(xiàn)100 nm的PLGA納米粒比500 nm、1 μm和10 μm的顆粒更容易到達(dá)大鼠的派伊爾結(jié)。

3.2 電荷 固體脂質(zhì)納米粒的表面電荷對其穿透黏液屏障的能力存在一定影響。Crater等[28]對表面帶有不同電荷的聚苯乙烯納米粒在天然豬腸道黏液以及人工腸黏蛋白中的擴(kuò)散速率進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在兩種黏液中聚苯乙烯納米粒的擴(kuò)散速度是相似的，并且攜帶負(fù)電荷的聚苯乙烯納米粒比攜帶正電荷的聚苯乙烯納米粒擴(kuò)散得要快。另外，帶電荷的固體脂質(zhì)納米粒之間可能會發(fā)生聚集，這將導(dǎo)致其在腸黏膜的穿過率降低[14]。

3.3 表面修飾 固體脂質(zhì)納米粒可進(jìn)行多種表面修飾。在固體脂質(zhì)納米粒與胃腸道黏膜相互作用的過程中，固體脂質(zhì)納米粒與黏液相互作用并被其包裹，并且有可能會隨著黏液的更新而被清除。運(yùn)用具有黏液穿透性或者能改變固體脂質(zhì)納米粒表面性質(zhì)的物質(zhì)對固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)行表面修飾，使其能順利穿過黏液層，粘附于黏膜層，進(jìn)而增加藥物在胃腸道中的停留時(shí)間及生物利用度。以白蛋白為例，由于白蛋白表面存在有一定量的負(fù)電荷，因此，表面存在血清白蛋白的固體脂質(zhì)納米粒等膠體顆粒會對黏液的粘附固定能力表現(xiàn)出微弱的排斥作用[29]。

還可運(yùn)用穿透肽、配體等能與上皮細(xì)胞質(zhì)膜發(fā)生相互作用的物質(zhì)來修飾固體脂質(zhì)納米粒，實(shí)現(xiàn)其通過胃腸道上皮細(xì)胞屏障的目的。研究表明，利用穿膜肽修飾的硬脂酸作為脂質(zhì)基質(zhì)來制備胰島素納米粒，可以顯著促進(jìn)機(jī)體對胰島素的吸收[30]。利用腸道內(nèi)不同受體的配體對固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)行修飾，除了能通過胃腸道上皮細(xì)胞屏障，亦可以實(shí)現(xiàn)胃腸道特定部位的靶向給藥，同時(shí)能增加藥物停留時(shí)間和攝取量，避免由于過早被清除而降低生物利用度。Verma等[31]通過研究素維生素B12修飾的磷酸鈣納米粒在運(yùn)載胰島素方面的體內(nèi)吸收效率，表面修飾的納米粒能特異性識別轉(zhuǎn)運(yùn)體的配體，從而有效提高跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率。

3.4 脂質(zhì)基質(zhì) 固體脂質(zhì)納米粒的內(nèi)服吸收作用，很大程度上與脂質(zhì)基質(zhì)種類有關(guān)。脂質(zhì)的理化性質(zhì)對于固體脂質(zhì)納米粒具有一定的影響，固體脂質(zhì)納米粒的熔點(diǎn)會隨著脂肪酸鏈的長度增加而增加，隨著飽和度的降低而降低，脂質(zhì)形成具有完美晶格的高度結(jié)晶顆粒(例如單酸甘油三酯)，很有可能會在儲存期間導(dǎo)致藥物的排出。有研究表明，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)不同，在內(nèi)服吸收效率增強(qiáng)方面存在一定差異[1]。Khoo等[32]研究發(fā)現(xiàn)長鏈脂肪酸甘油酯(C18)比中鏈脂肪酸(C8～C10)甘油酯在促進(jìn)難溶性藥物的吸收更有優(yōu)勢。因此，在制備固體脂質(zhì)納米粒的過程中需要注意使用恰當(dāng)?shù)闹|(zhì)基質(zhì)，這樣才能獲得物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的固體脂質(zhì)納米粒[33]。

4 展 望

低廉的生產(chǎn)成本和易于規(guī)?；纳a(chǎn)方式?jīng)Q定了固體脂質(zhì)納米粒在獸藥領(lǐng)域有著明確的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢和前景。本研究團(tuán)隊(duì)研制的多種固體脂質(zhì)納米粒能顯著提高多種獸藥在小鼠和豬的內(nèi)服吸收和緩釋性能，并已完成兩種固體脂質(zhì)納米混懸液的中試生產(chǎn)，在獸醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化前景更加明確。隨著諸多科研人員對固體脂質(zhì)納米粒的不斷開發(fā)與研究發(fā)現(xiàn)，固體脂質(zhì)納米?？梢员Ｗo(hù)藥物在胃腸道中免受破壞，提高藥物內(nèi)服吸收效果，但吸收率提升程度受到各方面的因素影響。機(jī)體生理因素如胃腸道內(nèi)環(huán)境、粘液屏障、緊密連接、胃腸道上皮細(xì)胞以及上皮下結(jié)締組織，以及固體脂質(zhì)納米粒自身的理化特征如粒徑、電荷、表面修飾以及脂質(zhì)基質(zhì)，均會對其內(nèi)服吸收效果的提升造成不同程度的影響。因此，全面系統(tǒng)的認(rèn)識和掌握固體脂質(zhì)納米粒在胃腸道的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)效率及其機(jī)制和影響因素，對設(shè)計(jì)構(gòu)建新型、高效、長效的固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)服制劑具有重要的理論指導(dǎo)意義。另外，如何實(shí)現(xiàn)攜帶有藥物的固體脂質(zhì)納米粒在畜禽腸道定位靶向進(jìn)行定時(shí)定量傳遞和吸收，保證血藥濃度在一定時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定，也值得更加深入的研究與討論。研究者應(yīng)緊緊圍繞固體脂質(zhì)納米的內(nèi)服吸收影響因素和機(jī)制開展深入的理論研究，通過基質(zhì)材料的篩選，表面的修飾等途徑和方式進(jìn)一步加強(qiáng)固體脂質(zhì)納米對胃腸道生理環(huán)境的抵抗力，增強(qiáng)其完整性，以確保其能以完整的形式與胃腸黏膜接觸，從而提升藥物的內(nèi)服吸收。通過相關(guān)理論的研究，提出適合內(nèi)服吸收的固體脂質(zhì)納米的設(shè)計(jì)理論，以指導(dǎo)新型高效的內(nèi)服制劑的開發(fā)。同時(shí)，深入開展工業(yè)化生產(chǎn)研究，以促進(jìn)其產(chǎn)業(yè)化。我國屬于食品動物養(yǎng)殖大國，隨著養(yǎng)殖集約化的發(fā)展，對新型內(nèi)服制劑的需求越來越迫切。集約化養(yǎng)殖場的特點(diǎn)要求獸藥使用的安全、高效、方便和經(jīng)濟(jì)性，對于價(jià)格低廉和適合內(nèi)服群體給藥的固體脂質(zhì)納米有著內(nèi)在迫切的需求。同時(shí)，固體脂質(zhì)納米粒作為一種較為理想的獸藥載體，隨著相關(guān)研究的不斷開展和生產(chǎn)工藝的不斷完善，長效且高效的固體脂質(zhì)納米粒在未來會被廣泛應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖生產(chǎn)。