黃龍騰

（河源市龍川縣中醫(yī)院，廣東 河源 517300）

0 引言

失代償期乙肝肝硬化患者極易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，造成病情加重，預(yù)后效果變差等。由于乙肝肝硬化失代償期病程長(zhǎng)，且治愈率較低，是肝硬化晚期表現(xiàn)，該疾病病情較為嚴(yán)重，且并發(fā)癥較多，治療難度相對(duì)較大，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[1]，有研究表明，在治療乙肝肝硬化失代償期過(guò)程中，單純的實(shí)施內(nèi)科治療方案無(wú)法有效地抑制病情的發(fā)展。由于乙型肝炎病毒是引起患者肝組織不斷受損且導(dǎo)致病情不斷惡化的一個(gè)本質(zhì)原因，對(duì)此，抑制HBV 復(fù)制，并提升HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為主要治療目標(biāo)，目前臨床中主要以抗病毒藥物加以治療[2]。阿德福韋酯、恩替卡韋在臨床應(yīng)用較為廣泛，但不同藥物治療其治療效果存在一定差異[3]，恩替卡韋在臨床上是一個(gè)新型的抗乙肝病毒藥物，其能夠快速抑制病毒的復(fù)制，并且不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。本院抽選35 例失代償期乙肝肝硬化患者，對(duì)其進(jìn)行分組研究，旨在探討恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床效果，匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料

納入本院收治的35 例失代償期乙肝肝硬化患者作為此次研究對(duì)象，患者納入時(shí)間為2020 年1 月至2020 年6 月。依照隨機(jī)數(shù)字分組方式，將入選患者分為研究組、對(duì)照組。其中，在研究組18 例患者中，男性11 例，女性7 例，年齡區(qū)間24-61 歲，平均（39.67±1.23）歲；在對(duì)照組17 例患者中，男性9 例，女性8例，年齡區(qū)間23-58歲，平均（39.59±1.31）歲。對(duì)兩組患者基線信息進(jìn)行對(duì)比，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，其差異呈P＞0.05，未構(gòu)成統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有比較價(jià)值。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乙肝肝硬化失代償期相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者患病超過(guò)12 個(gè)月；③臨床癥狀表現(xiàn)為腹脹、疲倦、乏力、食欲不振；④對(duì)本研究知情，能夠長(zhǎng)期跟訪，并簽署知情同意書(shū)，符合倫理學(xué)要求；⑤HBV-DNA 定量可測(cè)；⑥參與前半年內(nèi)沒(méi)有使用過(guò)任何類型的抗病毒藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙性疾病，無(wú)法進(jìn)行有效溝通；②原發(fā)性肝癌，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜半年或1個(gè)月內(nèi)準(zhǔn)備肝移植者；③心臟或腎臟等重要臟器功能不全患者；④哺乳期、妊娠期患者；⑤存在自身免疫性肝炎肝硬化患者；⑥對(duì)本研究藥物存在禁忌證或過(guò)敏史；⑦合并HAV、HCV、HEV 等感染者；⑧合并酒精性肝病且沒(méi)有戒酒者；⑨合并嚴(yán)重的糖尿病或其并發(fā)癥者；⑩臨床依從性差，不適合參與此次實(shí)驗(yàn)研究者。

1.2 方法

兩組患者在入院后，均給予補(bǔ)充血容量、留置胃管、維持水電解質(zhì)平衡、保肝、營(yíng)養(yǎng)支持、合理性使用抗生素等常規(guī)治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予患者阿德福韋酯（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080782，規(guī)格：10mg/粒）治療，治療方式為：口服用藥，每天1 次，每次10mg，研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予患者恩替卡韋（海南中和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100065，規(guī)格：0.5mg/粒）治療，治療方式為：每天1 次，每次0.5mg，組間患者治療時(shí)間均為12 個(gè)月，且在服用藥物前后120 分鐘不可食用任何食物。對(duì)全部患者實(shí)施每3 個(gè)月的定期隨訪，并進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、影像學(xué)等項(xiàng)目篩查；HBV-DNA 檢測(cè)技術(shù)都是根據(jù)相關(guān)醫(yī)院的具體方法進(jìn)行實(shí)施，同時(shí)保留同期血清標(biāo)本1 份，以便于實(shí)施統(tǒng)一檢查HBV-DNA。需要注意的是，如果患者在服用恩替卡韋24 周后，HBVDNA 依舊無(wú)法轉(zhuǎn)陰的話（原發(fā)性應(yīng)答不良）或由最低值提升＞1 個(gè)對(duì)數(shù)，則需要實(shí)施HBV 耐藥性檢測(cè)，特定情況下還需要調(diào)整臨床治療措施等。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平變化，其中包括：TBLL（總膽紅素）、ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）、ALB（白蛋白）；②比較組間患者不良反應(yīng)發(fā)生率，其中包括：乏力、腹瀉、肝腎綜合征、口干等；③觀察組間患者治療前后HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有組間患者在本研究中所得相關(guān)數(shù)據(jù)，均采用SPSS 21.0 軟件處理，其中，組間患者肝功能指標(biāo)水平采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率及HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率采用卡方檢驗(yàn)，如果差異呈P＜0.05，說(shuō)明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能

治療前，兩組患者各項(xiàng)肝功能無(wú)明顯差異P＞0.05，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值；治療后，研究組TBLL、ALT、ALB 水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異呈P＜0.05，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表1 呈現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。

表1 對(duì)比組間治療前后肝功能變化（）

表1 對(duì)比組間治療前后肝功能變化（）

2.2 不良反應(yīng)

研究組出現(xiàn)1 例乏力、1 例腹瀉，發(fā)生率為11.1%、對(duì)照組出現(xiàn)2 例乏力、2 例腹瀉、1 例肝腎綜合征、2 例口干，發(fā)生率為41.2%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較得知，其差異呈P＜0.05，研究組安全性更高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如表2 呈現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。

表2 對(duì)比兩組的不良反應(yīng)率[n（%）]

2.3 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率

研究組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰16 例，轉(zhuǎn)陰率為88.9%，對(duì)照組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰9 例，轉(zhuǎn)陰率為52.9%，研究組轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，差異顯著P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如表3 呈現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。

表3 對(duì)比兩組的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率[n（%）]

3 討論

失代償期乙肝肝硬化在臨床中屬常見(jiàn)性、多發(fā)性疾病，一般來(lái)說(shuō)，中老年為主要發(fā)病人群，該疾病患者一般伴有肝腹水、肝功能障礙、門(mén)靜脈血栓等癥狀，隨著病情不斷發(fā)展，死亡率會(huì)相對(duì)提升[5]，臨床資料顯示：失代償期乙肝肝硬化五年內(nèi)可達(dá)到84%左右死亡率，患者身體健康及生命安全受到一定威脅[6]，為此，對(duì)該類患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療具有現(xiàn)實(shí)意義。

現(xiàn)今臨床中，對(duì)失代償期乙肝肝硬化主要治療方式為藥物治療，其一般分成兩類藥物，一類是干擾素，例如常規(guī)干擾素、聚乙二醇干擾素等；另一類是核苷酸類似物，例如拉米夫定、阿德福韋等。需要注意的是，對(duì)于干擾素的臨床使用來(lái)說(shuō)，其在治療失代償期肝硬化疾病方面，由于存在嚴(yán)重的副作用，所以臨床上一般嚴(yán)格慎用。不過(guò)，核苷酸類似物中由于拉米夫定等致病毒變異率極高、阿德福韋抗病毒見(jiàn)效慢等，并不是臨床治療該病的首選藥物。例如，以往臨床中，阿德福韋酯應(yīng)用廣泛，該藥物可有效抑制HBV-DNA 多聚酶，進(jìn)而改善患者臨床癥狀，但其抗病毒作用不盡理想，部分患者在治療1 年后，病毒水平仍處于較高狀態(tài)，同時(shí)，會(huì)有少部分患者出現(xiàn)功能損傷。不過(guò)，對(duì)于恩替卡韋來(lái)說(shuō)，其在治療過(guò)程中具備較強(qiáng)的安全性與耐心，并且能夠有效地抑制病毒的復(fù)制，不良反應(yīng)有限，所以臨床療效確切、具體。從現(xiàn)實(shí)角度來(lái)看，一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，失代償期乙肝肝硬化患者的生存率并不高，并且一些患者在出現(xiàn)肝腹水之后，通常會(huì)在2 年內(nèi)相繼出現(xiàn)不同類型的并發(fā)癥，繼而引起患者死亡。根據(jù)很多臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，第一時(shí)間實(shí)施規(guī)范化治療（抗病毒治療等）能夠顯著地提高這一類患者的抑制病毒復(fù)制能力。因?yàn)槭Т鷥斊谝腋胃斡不颊弑仨氁挠幂^長(zhǎng)時(shí)間的臨床治療，甚至要終生服藥，對(duì)此，根據(jù)相關(guān)臨床指南能夠發(fā)現(xiàn)，大部分醫(yī)生都建議使用耐藥性概率非常低的核苷酸類似物實(shí)施藥物治療。恩替卡韋屬核苷酸類藥物[7]，可有效阻礙DNA 合成、抑制病毒轉(zhuǎn)錄，降低病毒對(duì)肝臟的損傷，能夠使肝功能指標(biāo)得到有效的改善，耐藥性低，抗病毒效果顯著，藥物半衰期較長(zhǎng)，可達(dá)15 小時(shí)左右，通過(guò)腎臟排泄，降低不良反應(yīng)，對(duì)HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率具有較高促進(jìn)作用，當(dāng)前已經(jīng)在乙肝肝炎疾病中得到廣泛地應(yīng)用。并且，根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料能夠發(fā)現(xiàn)，在使用恩替卡韋藥物的過(guò)程中，失代償期乙肝肝硬化患者在治療前、治療后的血清HBV-DNA 陽(yáng)性率、肝功能等指標(biāo)都得到顯著地改善，并且，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值。所以，在選擇恩替卡韋藥物治療該病方面，其具備較強(qiáng)的臨床實(shí)踐意義。

根據(jù)2017 年版《肝臟疾病和感染疾病診療指南》中的相關(guān)規(guī)定來(lái)看，大部分臨床專家都明確指出：①ETV 必須要空腹用藥，患者一般需要在睡前空腹2h 后服藥。對(duì)于肝功能失代償期和肝硬化患者來(lái)說(shuō)，沒(méi)有必要重新調(diào)整治療方案。對(duì)于腎功能受損者來(lái)說(shuō)，需要結(jié)合Cer 等改變用藥間隔時(shí)間。②ETV 需要作為滿足抗病毒治療指征的CHB 首次接受治療患者的最佳藥物之一，ETV 抗病毒治療必須要選擇相應(yīng)的適應(yīng)證。不管是HBeAg（+）和CHB（-）患者，都必須要盡量地增加治療時(shí)間，預(yù)防復(fù)發(fā)[8-9]。③ETV治療LAM 通過(guò)治CHB 患者的耐藥性較強(qiáng)，通常不會(huì)首選ETV 單藥適用LAM 經(jīng)治患者的抗病毒治療，LAM耐藥患者選擇ETV 聯(lián)合ADV 治療的效果明顯地強(qiáng)于LAM 聯(lián)合ETV。LDT 經(jīng)治患者需要選擇ETV 臨床治療方案，具體需要參考LAM 經(jīng)治患者的治療用法。④針對(duì)ADV 臨床療效差，例如：應(yīng)答不良、存在停藥反應(yīng)、ADV 耐藥者等，則需要將ETV 當(dāng)作下一步的治療選項(xiàng)。⑤針對(duì)ADV 和LAM 多藥經(jīng)治者來(lái)說(shuō)，需要選擇ETV 聯(lián)合TDF 或者ETV 聯(lián)合ADV 等實(shí)施臨床治療。⑥針對(duì)代償期和失代償期的乙型肝炎肝硬化患者而言，僅需要通過(guò)HBV-DNA 即可確診，那么需要選擇抗病毒治療方案。對(duì)于失代償期肝硬化患者來(lái)說(shuō)，只要HBeAg（+）即可酌情選擇抗病毒方案實(shí)施治療，并且，大部分患者必須要耗用較長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行醫(yī)治，甚至需要終身用藥。那么對(duì)于這一類病患來(lái)說(shuō)，由于其抗病毒能力極強(qiáng)，且耐藥性較弱等，則是臨床抗病毒治療藥物中的一個(gè)比較理想的選擇[10]。

恩替卡韋在上市之后，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于CHB 患者的臨床治療。根據(jù)其臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)能夠發(fā)現(xiàn)：恩替卡韋具備較強(qiáng)的安全耐受性。和其它作用原理類似的藥物相比，恩替卡韋在治療過(guò)程中一定要密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能、肌酸激酶、肌酐等指標(biāo)的變化。本研究結(jié)果顯示：治療后，研究組肝功能指標(biāo)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)低于對(duì)照組，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，說(shuō)明，應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化效果顯著，值得臨床推廣與應(yīng)用。由此來(lái)看，恩替卡韋能夠迅速地抑制病毒復(fù)制，改善炎癥病癥，從某種意義上來(lái)說(shuō)，能夠促使肝細(xì)胞實(shí)現(xiàn)再生與修復(fù)，且副作用少。所以，恩替卡韋是治療失代償期乙肝肝硬化疾病的一個(gè)理想的藥物，此研究結(jié)論與其他學(xué)者的研究論點(diǎn)相吻合。