王文熠，陳光

晝間嗜睡（EDS）是一種臨床常見的睡眠障礙，美國睡眠學(xué)會對EDS的定義為：在一天中的主要清醒時段無法保持清醒和警覺，且?guī)缀趺刻鞎o意識地在不恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)陷入睡眠狀態(tài)［1］。EDS與因體力和精力消耗所致的疲勞性睡眠增多截然不同，因為后者不會導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)的改變（如睡眠倒錯）。EDS既是腦卒中的常見并發(fā)癥，同時也是腦卒中發(fā)病的獨立危險因素和風(fēng)險預(yù)測因子［2-3］，相較于單純腦卒中，腦卒中后繼發(fā)EDS會顯著影響腦卒中患者的認(rèn)知功能，降低軀體功能和生活質(zhì)量，增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，不利于腦卒中患者的康復(fù)［4］。本文針對近年來有關(guān)腦卒中后繼發(fā)EDS的影響因素與治療及其對預(yù)后的影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)及病因?qū)W

現(xiàn)有的流行病學(xué)研究顯示，EDS在一般人群中的發(fā)生率約為11.4%，男性多于女性（分別為12.4%、9.6%）［5］。有研究者對2 751名一般受試者〔46.1%為男性，53.9%為女性，平均年齡（56.0±9.8）歲〕進(jìn)行了隨訪5年的前瞻性隊列研究，以是否患有EDS為暴露因素，結(jié)果顯示一般人群中無EDS者5年后的EDS發(fā)病率為5.1%，已患EDS者5年后有43.8%仍持續(xù)存在EDS癥狀。男性、抑郁癥狀、睡眠質(zhì)量差和中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是EDS的獨立預(yù)測因素［6］。EDS多為繼發(fā)性，原發(fā)性EDS并不多見，EDS可由慢性睡眠剝奪（如睡眠不足或睡眠分散）、睡眠障礙（如睡眠呼吸障礙、不安腿綜合征、周期性肢體運動障礙等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心理疾病或自主神經(jīng)功能失調(diào)所引起［7］。EDS在腦卒中急性期十分常見，是除睡眠呼吸障礙（SDB）外腦卒中患者中最常見的睡眠障礙類型，腦卒中人群的平均Epworth嗜睡量表（ESS）評分為7.7～12.0分，腦卒中急性期有28%～34.9%的患者出現(xiàn)了至少中度的EDS癥狀，其中約34%的患者會遺留EDS超過6個月［8-10］。雖然睡眠結(jié)構(gòu)的異常會隨著腦卒中急性期過后逐漸改善［11］，但有報道稱在腦卒中病程超過1年的患者中仍有約40%存在EDS癥狀，并不同程度地出現(xiàn)焦慮和抑郁傾向，盡管他們的睡眠結(jié)構(gòu)相對未受破壞［12］。這說明腦卒中后EDS可以不伴隨其他夜間睡眠障礙而獨立出現(xiàn)。

腦卒中后EDS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與腦卒中導(dǎo)致的彌散性皮質(zhì)功能紊亂有關(guān)。通過多導(dǎo)睡眠圖檢查大腦皮質(zhì)受損的腦卒中患者，可發(fā)現(xiàn)睡眠期間慢波及其峰值的缺失和睡眠晝夜節(jié)律的受損［13］。腦卒中引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性改變，導(dǎo)致覺醒和/或快速動眼睡眠調(diào)節(jié)系統(tǒng)的異常以及晝夜節(jié)律異常，可能是腦卒中后EDS發(fā)病的直接和最重要的原因［14］。以往研究顯示腦卒中病變部位位于丘腦、額葉皮質(zhì)、中腦和腦橋的患者患EDS的概率高于其他病變部位的腦卒中患者［8-9］，目前認(rèn)為腦卒中后EDS的出現(xiàn)可能主要是因為腦卒中導(dǎo)致腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦網(wǎng)狀核或腦干相應(yīng)核團(tuán)如藍(lán)斑核受損，腦干單胺能通路的傳入效率降低，從而使正常覺醒機(jī)制中斷并降低了意識水平所造成的［15-16］。腦卒中后EDS多為間腦、腦干受損并伴有神經(jīng)功能缺損癥狀，故其嚴(yán)重程度往往高于單純EDS（在夜間睡眠充足的情況下出現(xiàn)EDS），有學(xué)者將腦卒中后EDS稱為“偽嗜睡”以與單純EDS加以區(qū)別［17］。原有的EDS癥狀因腦卒中而加重，故EDS與腦卒中可能存在互為因果的關(guān)系。

2 腦卒中后EDS的影響因素分析

2.1 SDB SDB作為腦卒中的獨立危險因素，其與腦血管病之間的聯(lián)系已被多項前瞻性研究所證實［18-19］，SDB表現(xiàn)出的一系列癥狀和體征（如反復(fù)的夜間低氧血癥、胸腔負(fù)壓、交感神經(jīng)激活等）都與血管內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化的生理病理機(jī)制相關(guān)［18，20］。EDS作為SDB的重要非特異性癥狀之一，常與后者伴隨出現(xiàn)，國外基于睡眠實驗室檢查的大型流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：合并EDS的OSA患者，其呼吸暫停的發(fā)生概率遠(yuǎn)高于不合并EDS者［21］，近年來我國學(xué)者的研究也證實合并EDS的中重度OSA患者較無EDS的患者夜間低氧程度更重［22］。雖然在一般人群中，EDS和SDB之間的相關(guān)性已得到驗證，但在腦卒中人群中兩者的聯(lián)系卻是存在爭議的。KLOBUCNíKVOá等［23］觀察了102例急性腦卒中患者并進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠圖檢測，結(jié)果顯示SDB的相關(guān)指標(biāo)與EDS密切相關(guān)，呼吸紊亂指數(shù)（RDI）〔OR=1.031，95%CI（1.007，1.056），P=0.01）〕與快速動眼睡眠持續(xù)時間〔OR=0.922，95%CI（0.853，0.997），P=0.042〕是影響EDS嚴(yán)重程度的獨立變量。而在ARZT等［11］的研究中，在同樣程度的OSA患者中，無論是輕度OSA（5.6±0.5與9.3±0.3，P<0.001）或中重度OSA（7.1±0.9與9.7±0.4，P=0.043），合并腦卒中者的ESS評分均低于無腦卒中病史者。MARTYNOWICZ等［7］的研究也顯示在病程>3個月的腦卒中患者中，ESS評分與OSA嚴(yán)重程度無相關(guān)性，并據(jù)此認(rèn)為對于腦卒中人群，ESS量表對OSA的評估意義弱于非腦卒中人群。雖然目前的研究結(jié)果顯示腦卒中后EDS可能并非是由SDB直接導(dǎo)致的，但兩者在不同類型的腦卒中患者中仍存在著密切的聯(lián)系。有觀點認(rèn)為，腦卒中所致的腦灌注減少和大腦呼吸中樞受損，會導(dǎo)致出現(xiàn)節(jié)律性呼吸或以夜間低血氧為主要癥狀的SDB，而后者造成的睡眠破碎、夜間覺醒增多和交感神經(jīng)亢進(jìn)，對腦卒中后EDS的產(chǎn)生有重要影響［24］。

2.2 抑郁狀態(tài) 抑郁狀態(tài)也是導(dǎo)致腦卒中后EDS的可能原因之一，在SDB患者中常同時合并抑郁狀態(tài)和EDS。有文獻(xiàn)報道應(yīng)用抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁狀態(tài)的患者能夠改善其EDS癥狀［8］，KHAIRKAR等［25］的研究顯示在丘腦-紋狀體腦卒中患者中，合并鏈球菌感染的抑郁狀態(tài)與腦卒中后EDS有關(guān)。但?IARNIK等［26］的研究卻顯示，抑郁狀態(tài)和應(yīng)用抗抑郁藥物與腦卒中患者的ESS評分無相關(guān)性（r=0.144，P=0.076）；SUH等［27］也報道稱相較于抑郁，腦卒中后EDS與疲勞和皮質(zhì)下腦卒中的關(guān)系更為密切。目前對腦卒中后抑郁狀態(tài)和EDS的相關(guān)文獻(xiàn)報道較少，尚未有研究能確切證實兩者的相關(guān)性。腦卒中后抑郁的某些癥狀與EDS類似，而患者本身的抑郁狀態(tài)也可能影響主觀量表的評估結(jié)果，故如能采用客觀手段（如多導(dǎo)睡眠圖、多次睡眠潛伏期試驗等）對EDS進(jìn)行評估，有助于揭示其與抑郁狀態(tài)的相關(guān)性。

2.3 藥物不良反應(yīng) 藥物誘發(fā)的嗜睡是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物最常見的不良反應(yīng)之一，主要包括抗抑郁藥物、抗精神病藥物、抗癲癇藥物、降壓藥物等［28］。近期一項橫斷面隊列研究顯示，腦卒中患者的ESS評分與抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森藥物、α受體拮抗劑、β受體拮抗劑、抗組胺藥物及抗焦慮藥物的應(yīng)用無相關(guān)性［25］。專門針對EDS與藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性研究尚鮮見報道，相關(guān)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 腦卒中后EDS的治療

3.1 持續(xù)氣道正壓通氣治療 目前尚無針對EDS的特異性治療方法，由于腦卒中后EDS更多的是作為一種非特異性的臨床癥狀而非獨立的疾病出現(xiàn)，故臨床多以其原發(fā)?。ㄖ饕撬吆粑鼤和＃橹委煱悬c，以持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）為最常用的治療手段。CPAP治療可緩解OSA發(fā)作時的上氣道塌陷，降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），從而部分或完全減輕OSA的癥狀。對于非急性期腦卒中合并OSA的患者，每晚>6 h、持續(xù)4周的CPAP治療能夠改善其EDS癥狀，降低ESS評分和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［29］。但急性腦卒中患者可能因為認(rèn)知和行動障礙而不能佩戴呼吸面罩，導(dǎo)致對CPAP療法的依從性降低。CPAP在急性腦卒中的使用時機(jī)、患者能否獲益及其是否能降低患者腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，目前尚不明確［30］。對于不能耐受CPAP治療并表現(xiàn)為潮式呼吸的腦卒中患者，可應(yīng)用自適應(yīng)伺服通氣（ASV）療法。ASV能夠在使用后第1晚就恢復(fù)患者的正常呼吸模式，并對潮式呼吸提供適應(yīng)性通氣支持：在呼吸暫停時提供最大支持，在過度呼吸時提供最小支持。有研究稱ASV療法可改善缺血性腦卒中患者的EDS癥狀［31］，但由于該療法會增加收縮性心力衰竭患者的死亡率，故臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎［32］。

3.2 認(rèn)知行為療法 針對EDS的最常見行為療法包括延長夜間睡眠時間和日間小睡，研究發(fā)現(xiàn)將睡眠時間由8 h延長至12 h可使睡眠潛伏期顯著增加，日間小睡（15 min/次）可改善EDS患者日間困倦感，但該方法對EDS患者的整體獲益有限，可能與EDS患者夜間睡眠破碎及睡眠效率低下有關(guān)［33］。睡眠限制療法（SRT）是針對睡眠障礙患者的認(rèn)知行為療法（CBT）的一種，主要用于改善患者的夜間睡眠質(zhì)量,其根據(jù)患者數(shù)周（≥2周）的睡眠記錄來制定個體化睡眠方案，通過減少臥床時間以提高總睡眠時間，進(jìn)而增加睡眠效率和縮短睡眠潛伏期。SRT可在初始階段有效改善患者夜間睡眠質(zhì)量，對于無主觀性夜間睡眠障礙的EDS患者，可在原有基礎(chǔ)上短暫增加臥床時間（通常為15 min/次），并以4～5 d為周期逐步調(diào)整臥床時間，以達(dá)到滿意效果［34］。行為療法的實施需排除藥物及心理因素所致的睡眠障礙，其最終目的是在不改變睡眠晝夜節(jié)律的基礎(chǔ)上，增加總睡眠時間以改善EDS。

3.3 藥物療法 針對EDS的藥物通常包括類苯丙胺類中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑（如哌醋甲酯、甲基苯丙胺、D-苯丙胺或馬吲哚等），或非苯丙胺類促醒劑莫達(dá)非尼/阿莫達(dá)非尼。一般以小劑量、作用溫和的藥物（如莫達(dá)非尼或阿莫達(dá)非尼）起始，并逐漸加量直至達(dá)到滿意療效，如有必要可加用類苯丙胺類藥物。類苯丙胺類藥物的不良反應(yīng)包括頭痛、焦慮、肢體震顫、厭食、出汗和胃部不適等，且由于此類藥物的類交感神經(jīng)作用對心血管的影響，可能出現(xiàn)血壓升高等不良反應(yīng)。故合并高血壓或2型糖尿病患者不宜應(yīng)用苯丙胺衍生物［35］。

相關(guān)的雙盲、多中心、安慰劑隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示口服莫達(dá)非尼可改善OSA合并EDS患者的ESS評分、嗜睡次數(shù)和嗜睡時間［36］。阿莫達(dá)非尼較莫達(dá)非尼的t1/2更長（10～15 h與3～4 h），美國食品藥品管理局（FDA）推薦應(yīng)用該藥治療EDS、發(fā)作性睡病以及應(yīng)用CPAP治療的OSA合并嗜睡患者。目前莫達(dá)非尼/阿莫達(dá)非尼的作用機(jī)制尚未完全闡明，但動物實驗顯示莫達(dá)非尼/阿莫達(dá)非尼可與多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）結(jié)合并抑制多巴胺的再攝取，從而使大鼠和狗腦的紋狀體中細(xì)胞外多巴胺水平升高，可能是此類藥物的作用機(jī)制［37］。

近年來美國睡眠醫(yī)學(xué)會推薦夜間服用短效鎮(zhèn)靜劑羥丁酸鈉作為EDS的一線藥物治療，特別是對于不能耐受抗抑郁藥物不良反應(yīng)者，臨床上可單獨應(yīng)用也可與莫達(dá)非尼合用［35］。該藥可使夜間覺醒次數(shù)和N1睡眠期顯著減少，睡眠效率和慢波睡眠百分比增加，快速動眼潛伏期明顯縮短［38］。隨機(jī)對照試驗顯示與安慰劑相比，該藥可增加維持覺醒試驗時間〔5.18 min，95%CI（2.59，7.78）〕和減少每周嗜睡事件〔-9.65次/周，95%CI（-17.72，1.59）〕［39］。但對于腦卒中后繼發(fā)EDS患者的藥物治療，目前尚未見研究報道。

4 EDS對腦卒中患者康復(fù)和預(yù)后的影響

4.1 對神經(jīng)認(rèn)知功能的影響 EDS對神經(jīng)認(rèn)知功能的不良影響主要包括神經(jīng)衰弱、反應(yīng)及學(xué)習(xí)能力減低、記憶力減退等。WU等［40］應(yīng)用睡眠、認(rèn)知功能主觀調(diào)查問卷及多導(dǎo)睡眠圖對丘腦梗死患者發(fā)病后第14天和第90天的睡眠、認(rèn)知功能進(jìn)行評估，并與健康人進(jìn)行對照，結(jié)果顯示腦卒中患者的睡眠結(jié)構(gòu)遭到破壞（睡眠效率下降、睡眠潛伏期增加、非快速動眼睡眠的第2和3階段減少）、認(rèn)知功能減低（特別是記憶力），而隨著病程的延長，雖然腦卒中患者的睡眠呼吸暫停和長期延遲記憶有所恢復(fù)，但其他睡眠障礙和認(rèn)知功能缺陷卻持續(xù)存在。

4.2 對軀體功能的影響 在軀體功能方面，腦卒中合并EDS主要表現(xiàn)為軀體運動功能障礙及生活自理能力下降［8］。但有研究顯示，殘障程度高、生活自理能力差的患者（通過改良Rankin量表［41］評估）的ESS評分呈下降趨勢［26］，對此可能的解釋是：殘障程度較高的患者日常生活中活動較少，體力消耗和疲勞程度較低，從而導(dǎo)致其EDS程度減輕［10］。

4.3 對腦卒中相關(guān)健康事件的影響 在腦卒中相關(guān)的健康事件方面，相關(guān)研究顯示EDS與腦卒中急性期的病情惡化有關(guān)，ALEXANDROV等［42］觀察了153例發(fā)病48 h以內(nèi)的急性腦卒中患者，其中7%的患者存在逆向盜血綜合征（RRHS），該病是一種與神經(jīng)系統(tǒng)惡化有關(guān)的血流動力學(xué)異常，該研究觀察到在高碳酸血癥發(fā)作期間，腦卒中患者的大腦缺血區(qū)域的腦血流量減少，同時未受影響區(qū)域血管的血流量增加；而EDS與RRHS存在顯著相關(guān)性，ESS評分每增加1分，RRHS的發(fā)病風(fēng)險就相應(yīng)增加36%〔95%CI（7%，73%）〕。而且EDS不僅只針對腦卒中急性期，對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及腦卒中復(fù)發(fā)也有不良影響。針對城市人口的大基數(shù)、多人種隊列研究結(jié)果顯示，EDS會增加缺血性腦卒中和其他腦血管事件的發(fā)病率，與無EDS者相比，存在EDS的人群缺血性腦卒中的發(fā)病率更高〔HR=2.74，95%CI（1.38，5.43）〕，而且這種關(guān)聯(lián)性在不同人種之間不存在差異［2］，說明EDS是腦卒中的獨立危險因素。一項橫斷面研究對1 244名老年人〔平均年齡（70±9）歲〕進(jìn)行顱腦核磁檢查，發(fā)現(xiàn)過度睡眠（>9 h/d）與腦白質(zhì)高信號相關(guān)（β=0.178，P=0.035），說明EDS可能提示顱內(nèi)小血管的亞臨床動脈粥樣硬化［43］。也有學(xué)者認(rèn)為EDS并不是腦卒中的獨立危險因素，而是通過與其他危險因素（如高血壓、冠心病、代謝因素、睡眠因素等）相結(jié)合來提升腦卒中的發(fā)病風(fēng)險［44］。有研究顯示，與單純腦卒中相比，合并EDS會使腦卒中患者的夜間血壓升高，導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律非杓形及反杓形的程度加深，腦卒中合并EDS患者的ESS評分與其收縮壓節(jié)律（R2=0.122，P<0.001）及舒張壓節(jié)律（R2=0.149，P<0.001）的非杓形程度呈正相關(guān)［45］。王彥利等［46］的研究也發(fā)現(xiàn)冠心病患者的冠狀動脈血管狹窄嚴(yán)重程度評分與AHI及ESS評分呈正相關(guān)。

5 結(jié)語

雖然多項研究已經(jīng)證實了EDS與腦卒中之間的聯(lián)系，但仍有許多問題需要解決。首先，對EDS的定義及評估方法尚無一致性的共識，很多情況下由睡眠剝奪或睡眠限制導(dǎo)致的疲勞和補償性睡眠也被定義成EDS，但其是否真正屬于EDS還存在爭議［47］。其次，近年來的研究中對EDS進(jìn)行評估時，個體的主觀評估結(jié)果有時與客觀指標(biāo)并不相符，針對EDS進(jìn)行評估的各個評估手段之間的相關(guān)性并不強，這使得采用不同評估方法的研究之間得出的結(jié)論也缺乏一致性［7，13］。而對于腦卒中后EDS的治療，也需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以使其標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。對于本病生理病理機(jī)制的進(jìn)一步明確，并對相關(guān)靶點進(jìn)行干預(yù)達(dá)到治療目的，可能是今后相關(guān)研究的方向。

作者貢獻(xiàn)：王文熠負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文，控制文章質(zhì)量及審校，對文章整體負(fù)責(zé)；陳光進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集，修訂論文。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

本文以“晝間嗜睡、睡眠呼吸暫停、腦卒中、中風(fēng)、機(jī)制、進(jìn) 展 ”“Excessive daytime sleepiness、Obstructive sleep apnea、Stroke、Pathophysiology、Therapy、Review”為中英文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中與晝間嗜睡相關(guān)的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道、質(zhì)量較差及較陳舊文獻(xiàn)。