張小林，曾嘉煒，陳孝，元剛

通信作者點評：

阿爾茨海默病（AD）是癡呆最常見的類型，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。近年來針對AD治療的研究越來越多，但AD的治療仍是難點。藥物治療可緩解AD癥狀，如記憶力減退、日常生活能力下降等。目前用于AD治療的藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、中藥及其他治療藥物。不同國家和地區(qū)的指南對這些藥物的推薦存在一定差異，因此解析國內(nèi)外指南對更好的治療AD，并讓患者最大程度獲益有著重要的指導(dǎo)作用。本文主要基于中英兩國AD指南中藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的推薦，并結(jié)合最新研究進展比較指南間藥物治療推薦的異同，探討藥物的安全性、有效性、經(jīng)濟性等內(nèi)容，為臨床醫(yī)生治療AD提供參考，促進合理用藥，推動國內(nèi)AD藥物治療和研究。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報道全球約有5 000萬癡呆患者，每年新增病例1 000萬［1］。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年癡呆中最常見的類型，占60%～70%。一項薈萃分析顯示，1990—2016年老年人群中AD的患病率約為4.9%［2］。AD患病人數(shù)持續(xù)增加，但目前僅有改善癥狀的治療方案，且各種藥物的適應(yīng)證以及改善癥狀的程度和范圍略有差異，因此兩國均發(fā)布了相關(guān)指南進行藥物使用和選擇指導(dǎo)。中國在2011年首次發(fā)布了老年癡呆診斷治療護理等相關(guān)指南——《中國癡呆與認知障礙診治指南（五）：癡呆治療》［3］，在2018年全面更新的系列指南中一個指南——《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》［4］推薦了AD的診斷和藥物治療。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）關(guān)于AD常見治療藥物在臨床效果和藥物經(jīng)濟學(xué)方面比較分析的指南最早于2011年（Donepezil，galantamine，rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease，簡稱NICE AD指南）發(fā)布，分別于2014年［5］、2016年［6］及2018年［7］更新發(fā)布。兩國發(fā)布的指南均具有嚴謹性和實踐性，因此對臨床藥物使用具有參考價值。但由于藥物與疾病研究進展和探討角度的差異，指南內(nèi)容存在一些不同。為改善AD的藥物選擇，本文將重點比較中國與英國在AD藥物治療方面的異同。

1 指南介紹

1.1 中國指南 AD至今尚無根治方案，藥物治療選擇也較少，且藥物選擇方面不統(tǒng)一，臨床上無法達到最佳治療。中國在2011年首次發(fā)布《中國癡呆與認知障礙診治指南（五）：癡呆治療》［3］，其在老年癡呆治療部分闡述了各種癡呆分型的藥物選擇，并給出治療精神行為癥狀的藥物選擇（抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥及鎮(zhèn)靜催眠藥）。2018年更新版以改善癥狀、阻止癡呆的進一步發(fā)展、維持殘存的腦功能、減少并發(fā)癥為主要原則，主要闡述AD的藥物治療選擇。相較2011年版指南，2018年版指南納入更多證據(jù)支持藥物對AD各方面癥狀的影響，刪除精神行為癥狀治療部分，中藥治療部分刪除了鼠尾草，增加了腦蛋白水解物等以及其他藥物的治療分析。2018年版指南內(nèi)容分為兩部分：診斷和治療。藥物治療方面敘述了藥物的臨床效果、不良反應(yīng)、劑量效應(yīng)等。AD治療藥物不僅包含膽堿酯酶抑制劑和美金剛，還有中藥及其他輔助治療藥物。

《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》在藥物選擇方面給出了具有臨床實踐性的推薦，但對于藥物之間的相互作用、禁忌證等并無提及，藥物之間的優(yōu)劣性比較也較少，這在臨床使用上存在局限性。此外本指南無系統(tǒng)性的證據(jù)解讀以支持其推薦，但給出了證據(jù)和推薦等級。

1.2 英國指南 英國NICE AD指南旨在標準化AD患者治療藥物的選擇，不同癥狀類型的患者以循證證據(jù)為基礎(chǔ)選擇最合適、具有成本效果性的藥物治療方案。

英國NICE AD指南主要分為3部分：推薦、臨床實踐及藥物使用、臨床療效和經(jīng)濟性證據(jù)解讀。2014年版指南［5］主要更新了實施部分（implementation），以說明多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和美金剛可作為AD推薦用藥。2016年版指南［6］更新了兩部分：第一，開具膽堿酯酶抑制劑和美金剛處方的權(quán)限（非此領(lǐng)域?qū)＜蚁蚓哂写祟I(lǐng)域經(jīng)驗和知識的專家咨詢便可開具處方：（1）相關(guān)專業(yè)醫(yī)學(xué)專家，如精神病專家、老年病專家以及神經(jīng)病專家；（2）其他專業(yè)人士，如在診斷和治療方面有專業(yè)知識的全科醫(yī)生、高級護士等）。第二，開具處方、供給和治療應(yīng)根據(jù)NICE AD指南中推薦的最佳藥物治療方案（medicine optimization）開展。2018年版指南相較2016年版指南修改了藥物的單藥治療部分以及更新了非此領(lǐng)域?qū)＜铱砷_具膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療的情形，即更新了（1）一旦決定開始膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療，在社區(qū)醫(yī)療中心可開具首次處方；（2）若確診AD患者已使用過膽堿酯酶抑制劑治療，則社區(qū)醫(yī)療中心開具處方時可以不用向?qū)＜覍で笠庖姳憧砷_具美金剛；（3）不能僅因疾病嚴重程度而停用膽堿酯酶抑制劑［7］。

NICE AD指南雖然在臨床實踐方面給予較多專業(yè)意見且重點分析了臨床效果和經(jīng)濟性相關(guān)的證據(jù)，使得藥物的使用更規(guī)范且更貼切患者的需求，但存在與中國指南類似的問題，藥物相關(guān)的相互作用、禁忌證等并未提及，藥物之間的優(yōu)劣性比較方面的內(nèi)容也較少。

2 2018年版中英指南異同點

2.1 相同點 （1）適用對象：AD患者（輕、中和重度）。（2）藥物方面：均推薦膽堿酯酶抑制劑治療輕、中度AD，美金剛作為重度AD治療藥物。中國指南指出多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏治療輕、中度AD在改善認知功能、總體印象和日常生活能力的療效確切（Ⅰ級證據(jù)）［4］?，F(xiàn)有多項研究結(jié)果顯示多奈哌齊、卡巴拉汀除可改善AD患者認知功能、整體功能和日常功能外，對精神癥狀也有改善作用，其中卡巴拉汀改善中、重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好（Ⅰ級證據(jù)）［4］。中國指南納入的臨床研究與薈萃分析均認為多奈哌齊較卡巴拉汀安全性更高。英國指南認為膽堿酯酶抑制劑比起最佳支持療法（即無膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療）在認知、功能、總體結(jié)果上有較明顯改善，可能有利于改善行為。英國指南納入的對比多奈哌齊和卡巴拉汀的研究顯示，多奈哌齊與卡巴拉汀在評估患者認知方面〔簡易精神狀態(tài)檢查表（Mini-mental State Examination，MMSE）和嚴重障礙量表（Severe Impairment Battery，SIB）〕無統(tǒng)計學(xué)差異；在功能分析結(jié)果中卡巴拉汀比多奈哌齊具有更好的結(jié)果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.007、0.047）；在行為分析結(jié)果〔神經(jīng)精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI） 〕中兩者無顯著差異；在總體結(jié)果（AD導(dǎo)致的功能損害）中顯示卡巴拉汀較多奈哌齊顯著改善。然而，該研究并未觀察終點指標且觀察中斷率較高，提示卡巴拉汀較多奈哌齊有更高的不良事件發(fā)生率。

綜上，兩國指南在膽堿酯酶抑制劑和美金剛適應(yīng)證方面以及膽堿酯酶抑制劑的有效性和安全性方面分析基本一致。此外，中國指南與英國指南均認為在目前疾病管理中，具有早期診斷、照料以及盡早使用膽堿酯酶抑制劑的臨床觀點很重要。

2.2 不同點

2.2.1 內(nèi)容布局 中國指南分為診斷和藥物治療兩部分。診斷部分給出診斷標準，強調(diào)提高不典型AD的意識；藥物治療部分納入各項研究討論分析，給出臨床推薦。指南中納入的證據(jù)在這兩部分中呈現(xiàn)，后續(xù)未進行證據(jù)解讀。

英國指南主要分為3部分，第一部分直接給出對應(yīng)的推薦；第二部分為臨床需求與實踐，闡述疾病的經(jīng)濟和社會負擔、臨床癥狀以及目前的治療藥物；第三部分為臨床效果和藥物經(jīng)濟性證據(jù)的納入與解讀分析。

中國指南直接給出證據(jù)等級以及所參考的文獻，但是英國指南的證據(jù)更加充分，融合了藥品研發(fā)團隊及評估小組收集的大量文獻。

2.2.2 藥物納入 中國指南除膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲）和美金剛外，額外分析了中藥（銀杏葉提取物等）和腦蛋白水解物等輔助藥物的治療效果，推薦在交代患者輔助藥物治療的益處和潛在風險后可適當選用；而英國指南僅納入膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和美金剛討論。

2.2.3 藥物方面差異 中國指南認為美金剛（20 mg/d）在治療中、重度AD過程中除可改善認知功能、日常生活能力、全面能力外，對中、重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用（Ⅰ級證據(jù)）［2］。英國指南認為美金剛在認知、功能、總體和行為方面有癥狀性改善，但改善的程度不明確，其綜合證據(jù)顯示美金剛單藥治療在12周可改善認知，在24～48周時可改善功能。英國指南中強調(diào)了一項從臨床試驗中獲得美金剛安全性數(shù)據(jù)的薈萃分析，該研究顯示美金剛最常見的不良事件為激惹和跌倒，這與中國指南中美金剛具有對中、重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用的結(jié)論相悖。由于英國指南指出美金剛的這兩項不良事件發(fā)生率仍比安慰劑低，因此需要進一步研究分析。2018年一篇關(guān)于美金剛療效和安全性的研究也提及美金剛相較于安慰劑在控制激惹方面等效或者更佳［8］。

中國指南未進行藥物成本效果分析，其支持膽堿酯酶抑制劑藥物間轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無效或因不良反應(yīng)不能耐受時可換用其他膽堿酯酶抑制劑或貼劑，但應(yīng)注意不良反應(yīng)的出現(xiàn)（B級推薦）［4］。明確診斷的中、重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯(lián)合使用（A級推薦）［4］。但英國指南進行了成本效果性比較，其在比較膽堿酯酶抑制劑時評估的主要因素為延遲進入全日護理，在此假設(shè)下模型中所有膽堿酯酶抑制劑與最佳支持療法相比均具有成本效果性；由于缺乏充足的證據(jù)，無法比較膽堿酯酶抑制劑之間的成本效果性。2018年一項在巴西展開的比較多奈哌齊和卡巴拉汀成本效果性的研究顯示，多奈哌齊較卡巴拉汀更具有成本效益［9］。英國指南推薦最佳選擇是價格最低的藥物，若其他膽堿酯酶抑制劑的不良事件、依從性、合并癥、藥物相互作用的可能性以及劑量方面無較大問題，可考慮使用。此外英國指南得出結(jié)論美金剛在中度AD患者中與膽堿酯酶抑制劑相比無成本效果性，但美金剛在中度AD患者亞組中與最佳支持治療相比具有成本效果性。在重度患者中，將美金剛的行為益處納入模型中時美金剛與最佳支持療法相比具有成本效果性。

此外，中國指南指出明確診斷的中、重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對出現(xiàn)明顯的精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯(lián)合使用。另外中國指南還參考了一項加拿大研究，認為美金剛聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑相較美金剛單用更具成本效果性。而英國指南不推薦美金剛和膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合使用，因為無證據(jù)表明聯(lián)用比單用療效好，但也提示美金剛無論單用還是聯(lián)用，耐受性均良好。一篇納入隨機對照試驗的薈萃分析認為，美金剛聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑與膽堿酯酶抑制劑單用相比在6個月的隨訪時間內(nèi)的認知和總體結(jié)果上聯(lián)用組效果更佳，在不良事件方面聯(lián)用與單用無明顯差異［10］。

2.2.4 證據(jù)解讀 中國指南未分析所納入文獻的不足，但英國指南分析發(fā)現(xiàn)試驗中結(jié)局指標的異質(zhì)性以及臨床試驗中評估工具的局限性，包括認知和行為量表，并且發(fā)現(xiàn)試驗結(jié)果存在不確定性：（1）膽堿酯酶抑制劑可能在行為方面存在益處，但綜合可獲得的證據(jù)，其程度和范圍并不確定；（2）雖然無法獲得來自隨機對照試驗系統(tǒng)回顧的健康相關(guān)生命質(zhì)量，但有使用膽堿酯酶抑制劑對患者和照料者有臨床實踐益處的證據(jù)；（3）目前無證據(jù)證明膽堿酯酶抑制劑可影響生存期；（4）美金剛在認知、功能、總體和行為方面具有改善癥狀益處，但是還未明確益處程度。由于評估小組模型假定膽堿酯酶抑制劑在輕到中度患者中效果均相同，因此無法確定使用不同膽堿酯酶抑制劑的患者亞組是否存在成本效果性的差異。

AD藥物治療的中英指南異同點詳見表1。

表1 AD藥物治療的中英指南異同點Table 1 Similarities and differences of therapeutic drugs for AD in updated Chinese and British guidelines issued in 2018

3 中英指南存在的主要差異

兩個指南存在一些主要差異：（1）用藥推薦考慮的角度：中國指南主要根據(jù)藥物臨床療效，英國指南結(jié)合藥物臨床療效和經(jīng)濟性。（2）美金剛單用或聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑的療效比較。（3）英國指南相較中國指南在藥物治療推薦方面證據(jù)納入與解讀更全面。

綜上所述，中英指南在AD用藥選擇方面無較大差別。中國指南若納入藥物經(jīng)濟性考慮以及證據(jù)解讀，藥物推薦將更貼切患者需求且用藥選擇更有把握；此外在治療方面還納入中藥（如銀杏葉提取物）等作為輔助治療，但輔助藥物的有效性還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。英國指南認為膽堿酯酶抑制劑和美金剛的臨床效果已經(jīng)有比較明確的研究，但是比較膽堿酯酶抑制劑之間以及美金剛在重度患者中的成本效果性的證據(jù)較少，還需研究分析，從而給患者提供最有效、最經(jīng)濟的藥物。

作者貢獻：張小林、曾嘉煒、陳孝、元剛進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文修訂，并負責文章的質(zhì)量控制及審校；張小林進行結(jié)果分析與解釋、撰寫論文；張小林、元剛對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。