張 茜 韋仕恒 李 斌

云南省文山壯族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院，云南 文山 663099

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀[1]。本病在卒中任何時(shí)期都可能發(fā)生，發(fā)病率高達(dá)33%[2]，嚴(yán)重影響患者肢體功能恢復(fù)和生存質(zhì)量，增加患者致殘率和病死率[3]，為家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，研究本病的治療及起效機(jī)制具有重要的實(shí)際意義，目前PSD的治療主要包括口服抗抑郁藥物、中藥、針灸、音樂療法、高壓氧、神經(jīng)電刺激等療法，其中針刺療法療效明顯、安全可靠、不良反應(yīng)小，已被臨床廣泛采用，但是其作用機(jī)理尚不明確。所以本文對(duì)近年來針刺治療卒中后抑郁的機(jī)理研究進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 針刺治療PSD的機(jī)理研究

PSD的發(fā)生是諸多因素共同作用于人體的結(jié)果，其產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，尚無明確定論?，F(xiàn)有提出的關(guān)于PSD的發(fā)生主要包括生物學(xué)和社會(huì)心理學(xué)兩大機(jī)制[4]。主要包括神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥反應(yīng)及社會(huì)心理學(xué)等方面[5]，目前研究熱點(diǎn)主要集中于神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及炎癥反應(yīng)等方面。

1.1 針刺對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

1.1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopa-mine，DA)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)、去甲腎上腺素α2受體(NEα2R)、5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA)等，研究[6-8]顯示PSD的發(fā)生與中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，其中5-HT、NE濃度的減低是最主要的原因，也是目前單胺類神經(jīng)遞質(zhì)研究的熱點(diǎn)。李思等[9]基于血漿5-HT變化，采用養(yǎng)血柔肝針法治療卒中后抑郁，對(duì)照組采用口服鹽酸氟西汀治療，結(jié)果觀察組總有效率90.0%，患者血漿中5-HT含量明顯高于對(duì)照組；孫培養(yǎng)[10]發(fā)現(xiàn)“通督調(diào)神”針法能改善抑郁模型大鼠行為，修復(fù)大鼠海馬神經(jīng)元的損傷，起效機(jī)制考慮與其上調(diào)海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(NE、5-HT、DA)含量有關(guān)；王嫻等[11]將136例PSD患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，結(jié)果研究組患者血漿中5-HT、DA含量明顯高于對(duì)照組，表明通督治郁針法可顯著改善患者抑郁癥狀及腦神經(jīng)功能缺損，其作用機(jī)制考慮與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān)；章顯寶等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)、風(fēng)府、神門、太沖穴能降低神經(jīng)遞質(zhì)5-HT1AR、NEα2R在PSD大鼠腦內(nèi)的表達(dá)量，進(jìn)而提高大鼠腦內(nèi)5-HT和NE的含量達(dá)到抗抑郁作用。

1.1.2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì) 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，谷氨酸(GLU)和γ-氨基丁酸(GABA)分別是其中最重要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，卒中發(fā)生后，可導(dǎo)致氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，從而加重情志障礙的癥狀[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)PSD患者谷氨酸水平的升高變化與抑郁程度成正比。朱婷婷[15]采用通督治郁針法治療PSD，與鹽酸氟西汀藥物組進(jìn)行比較，結(jié)果兩組患者血清GABA含量較治療前升高，因此針刺作用機(jī)制可能與調(diào)高血清GABA水平有關(guān)；紀(jì)倩等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，電針可通過增加海馬區(qū)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT1、EAAT2 mRNA的表達(dá)，改善谷氨酸循環(huán)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸生理濃度及清除細(xì)胞外過量谷氨酸，發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2 針刺對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 在神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制中，目前研究認(rèn)為PSD的發(fā)生主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)的異常失衡有關(guān)，卒中后，患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸興奮性增高，分泌亢進(jìn)，引起血漿中的糖皮質(zhì)激素水平升高，造成大腦神經(jīng)元持續(xù)損害，進(jìn)而對(duì)患者的情緒、思維等造成影響，誘發(fā)PSD的發(fā)生[17-18]。肖夏等[19]認(rèn)為抑郁大鼠HPA軸呈亢進(jìn)激活狀態(tài)，針刺可下調(diào)CRH、ACTH、CORT水平，干預(yù)中樞和外周HPA的各環(huán)節(jié)，進(jìn)而產(chǎn)生良好的抗抑郁作用。史榕荇等[20]發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)、印堂、風(fēng)池、腎俞等穴，可以降低抑郁大鼠體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素分泌，減低激素異常升高對(duì)腦細(xì)胞的損害，糾正HPA軸亢進(jìn)，發(fā)揮抗抑郁作用。本文通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年在神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制的研究中，HPA軸是討論熱點(diǎn)，僅有少數(shù)文章分析了PSD與HPT軸、HPG軸之間的關(guān)系，而針刺對(duì)HPT、HPG軸的機(jī)理研究尚少，故未來可考慮從HPG、HPT軸來探討針刺治療PSD的起效機(jī)制。

1.3 針刺對(duì)氧化應(yīng)激損傷的調(diào)節(jié) 氧化應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體受到外界不良刺激造成體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)失衡，由此產(chǎn)生過量的活性氧化物質(zhì)如過氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)及丙二醛(MDA)等在體內(nèi)堆積，從而引起對(duì)機(jī)體的損害過程[21-22]。腦卒中后，患者面對(duì)突如其來的疾病、生活能力的下降以及社會(huì)地位的變化，體內(nèi)的氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡被打破，清除活性氧化物質(zhì)的抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)含量減少，總體抗氧化能力下降，氧化產(chǎn)物增多，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)發(fā)生毒性反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致抑郁發(fā)生[23-25]。蔡媧等[26]通過針刺PSD大鼠百會(huì)、神庭穴，發(fā)現(xiàn)針刺可明顯改善PSD大鼠糖水偏愛比降低和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)移動(dòng)次數(shù)減少等現(xiàn)象，治療后大鼠血漿SOD、GSH較治療前升高，MDA含量減少，表明針刺可通過上調(diào)抗氧化物SOD、GSH水平，同時(shí)減少氧化產(chǎn)物MDA的產(chǎn)生來減少氧化應(yīng)激損傷，從而減輕PSD抑郁癥狀。

1.4 針刺對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的調(diào)節(jié) 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)廣泛存在于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，以海馬、大腦皮層、小腦等部位含量最高，能促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)、分化及營(yíng)養(yǎng)，提高單氨遞質(zhì)水平，促進(jìn)神經(jīng)再生，對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知功能具有重要作用[27-28]。林蔭等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的血清BDNF水平較健康者明顯減少，患者的NIHSS評(píng)分和抑郁評(píng)分持續(xù)上升，兩者呈負(fù)相關(guān)，隨著患者病情的持續(xù)加重，BDNF含量也呈下降趨勢(shì)，提示BDNF可能參與了PSD的發(fā)病過程。在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，PSD大鼠海馬內(nèi)BDNF含量明顯降低[30]。而針刺能通過提高BDNF水平含量，提高患者日常生活能力，改善抑郁癥狀[31-32]；另有報(bào)道稱腦卒中大鼠前額葉及海馬BDNF、CREB的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致PSD發(fā)生，而電針治療較氟西汀能更顯著增加前額葉BDNF mRNA和BDNF表達(dá)，改善大鼠神經(jīng)缺損評(píng)分及行為學(xué)改變，糾正PSD大鼠抑郁行為[33]。

1.5 針刺對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié) 相關(guān)研究[34-35]表明，炎癥反應(yīng)可刺激產(chǎn)生不同的促炎標(biāo)志物參與PSD的發(fā)生發(fā)展，腦卒中發(fā)生后，促炎細(xì)胞因子上調(diào)，色氨酸代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元突觸中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、去甲腎上腺素等含量下降，發(fā)生抑郁。目前研究最多的炎癥因子主要包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、Hs-CRP等，其中IL-10為抗炎因子，而PSD的發(fā)生也與促炎因子/抗炎因子的平衡失調(diào)密切相關(guān)。李曉鶴[36]通過研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者IL-10含量明顯低于健康者，而IL-1β、IL-6、TNF-α、Hs-CRP水平含量均高于健康者，證實(shí)了二者失衡在PSD發(fā)病中的臨床意義，王正陽等[37]采用醒腦啟閉針刺法治療卒中后抑郁，結(jié)果證明針刺能有效改善PSD患者的抑郁狀態(tài)，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清中IL-10、Hs-CRP水平含量有關(guān)。

1.6 針刺對(duì)腦腸軸的調(diào)節(jié) 腦腸軸是由多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調(diào)節(jié)通路[38]，研究[39]顯示腸道、腸道菌群和腦之間存在著密切的信息交流，由此而形成的腦腸軸在抑郁、焦慮以及認(rèn)知功能方面發(fā)揮著重要作用。陶偉偉等[40]認(rèn)為腸道菌群可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌及下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動(dòng)，誘發(fā)抑郁癥狀，故通過調(diào)節(jié)腸道菌群及改善“腸-腦”軸功能可以改善抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁大鼠腦內(nèi)單氨神經(jīng)遞質(zhì)、腸道菌群及相關(guān)腦腸肽含量明顯減少，三者在PSD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[41]。黃凱裕[42]認(rèn)為針灸能通過調(diào)節(jié)腸道菌群和腦腸肽等物質(zhì)從而影響腦腸軸功能，達(dá)到治療腦病的作用，于建軍[43]通過電針抑郁大鼠發(fā)現(xiàn)，電針具有與鹽酸氟西汀藥物組相同的療效，能調(diào)節(jié)P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)肽(NPY)水平而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，而目前從腦腸軸理論探討針刺治療PSD的機(jī)理研究較少，所以調(diào)節(jié)腦腸軸功能是針刺治療卒中后抑郁的一種新思路。

1.7 針刺對(duì)神經(jīng)電生理的影響 神經(jīng)電生理作為一種簡(jiǎn)單無創(chuàng)、易于應(yīng)用的檢測(cè)方法，相比各種抑郁評(píng)估量表其不易受外界因素及主觀因素干擾，使得越來越多的臨床醫(yī)師將其應(yīng)用于PSD的診斷及療效評(píng)估中，目前已經(jīng)用于PSD臨床的神經(jīng)電生理指標(biāo)主要包括P300、N400、交感神經(jīng)反應(yīng)(SSR)、聽覺誘發(fā)電位和腦電圖分析等，其中P300研究最多，N400、SSR、腦電圖次之，P50最少[44]。趙紅冬等[45]認(rèn)為PSD患者P300表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)及波幅降低，病情越重，波幅越低；韓平等[46]研究發(fā)現(xiàn)針刺太沖、風(fēng)池穴與氟西汀藥物組均能提高患者P300峰值，但是針刺組療效明顯優(yōu)于藥物組。

心率變異分析(HRV)能通過測(cè)定心博期間周期性的變化來判斷疾病的嚴(yán)重性，在心腦血管疾病的預(yù)后評(píng)估中有重大作用。研究顯示PSD患者存在心率變異性降低的情況[47]，通過在口服鹽酸帕羅西汀的基礎(chǔ)上加用針刺和耳穴治療，發(fā)現(xiàn)二者能增加藥物對(duì)PSD患者HRV的改善作用，達(dá)到抗抑郁作用[48]。

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)簡(jiǎn)便、無創(chuàng)，在PSD的診治及預(yù)后評(píng)估方面占有重要作用，其中局部腦血流(rCBF)能反應(yīng)大腦代謝狀態(tài)和功能變化。李厥寶[49]采用電針治療PSD療效明確，患者rCBF在治療8周后改善情況優(yōu)于藥物組，其抗抑郁機(jī)制可能與增加卒中后腦灌注有關(guān)。

腦電圖能記錄大腦細(xì)胞群節(jié)律性和自發(fā)性的腦電活動(dòng)，可反應(yīng)PSD患者病情的嚴(yán)重程度。研究顯示老年P(guān)SD患者腦電圖主要呈低振幅δ波活動(dòng)，是老年P(guān)SD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[50]。董建萍等[51]采用頭部電針透穴治療PSD患者，30天后發(fā)現(xiàn)患者腦電功能活動(dòng)增強(qiáng)并逐漸恢復(fù)正常，提示針刺能提高患者腦電功能活動(dòng)，進(jìn)而改善抑郁癥狀。

2 其他

胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)是一種能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的多效肽，馮玉婧等[52]通過研究發(fā)現(xiàn)，卒中后患者血清IGF-1水平增高，與抑郁評(píng)分呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)PSD病情的指標(biāo)。王彥之等[53]認(rèn)為培元解抑郁針法能下調(diào)IGF-1水平而改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力。高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，董居浩[54]認(rèn)為腦梗死急性期高血漿同型半胱氨酸與卒中后抑郁發(fā)生有關(guān)，且與PSD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。鄧懿函[55]研究發(fā)現(xiàn)針刺能改善患者抑郁程度與神經(jīng)功能缺損程度，其作用機(jī)制與針刺調(diào)節(jié)患者血漿同型半胱氨酸代謝有關(guān)。

3 小結(jié)

綜上所述，針刺抗抑郁作用主要是通過調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及炎癥反應(yīng)等多途徑實(shí)現(xiàn)，針刺療法能明顯改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力，促進(jìn)肢體功能康復(fù)，但其臨床及實(shí)驗(yàn)研究仍存在一些不足，因此本研究提出以下問題與建議：一是臨床研究中，大部分實(shí)驗(yàn)樣本量偏小，樣本選擇依據(jù)不充分，未采用隨機(jī)雙盲進(jìn)行分組，對(duì)照組設(shè)置無統(tǒng)一規(guī)范，建議以后采用多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲分組的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；二是針刺治療方案及穴位選擇大多為個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，主觀性較強(qiáng)，多數(shù)研究無中醫(yī)辨證分型，針刺介入時(shí)間、手法、刺激量、療程無具體統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及量化指標(biāo)，故今后應(yīng)明確中醫(yī)辨證分型，以規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化針刺治療作為研究方向；三是目前針刺治療PSD的觀察時(shí)間主要為4周到半年為主，缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，建議延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，觀察患者病程后期抑郁程度與療效性的關(guān)系；四是針刺治療PSD的臨床機(jī)制研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多集中于神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥反應(yīng)等途徑的討論，但腦腸軸、神經(jīng)電生理以及fMRI、SPECT等影像學(xué)檢查應(yīng)用較少，故今后研究可嘗試圍繞腦腸軸、神經(jīng)電生理及影像學(xué)開展；五是針刺是一種應(yīng)激性治療，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中需合理設(shè)計(jì)分組，以排除針刺對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾；六是目前針刺治療PSD的起效機(jī)制是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、炎癥反應(yīng)等多途徑實(shí)現(xiàn)，但它們是通過何種方式作用于神經(jīng)遞質(zhì)等途徑的，值得進(jìn)一步研究。卒中后抑郁對(duì)社會(huì)及家庭危害極大，對(duì)其機(jī)理的探討，能更好的規(guī)范和指導(dǎo)臨床實(shí)踐，讓更多的PSD患者從中受益。