陳曉君，劉彥權(quán)，黃素蓉，趙立維，沈建箴*

1福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院血液科淋巴瘤?？?CSCO福建抗淋巴瘤聯(lián)盟，福州 350001；2贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西贛州 341000；3解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院血液科，福州 350001

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(b l a s t i c plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見的侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)后極差，好發(fā)于老年男性，中位總生存期(overall survival，OS)為1年[1-3]。BPDCN患者癥狀多首發(fā)于皮膚，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，需與原發(fā)性皮膚科疾病、急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)髓外皮膚浸潤、外傷引起的紫癜、髓樣肉瘤和結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤等相鑒別，其確診通常依靠臨床表現(xiàn)、影像學、形態(tài)學、分子生物學及免疫表型等。BPDCN的發(fā)病率低，且不易診斷，目前尚無標準的治療方案，其治療大致分為化學藥物治療(簡稱化療)、造血干細胞移植、靶向治療和免疫治療。本文就BPDCN的定義、流行病學、致病機制、診斷和鑒別診斷、治療最新研究進展及預(yù)后情況進行綜述，以期為本病的臨床診療開拓新思路。

1 概 要

BPDCN是一種罕見的高度惡性的血液系統(tǒng)腫瘤，來源于漿細胞樣樹突細胞(pDC)前體細胞，由于其在臨床上極為少見，因此極易被誤診、漏診，使患者錯過最佳治療時機。學術(shù)界在過去數(shù)十年中一直未統(tǒng)一該病的名稱，最初被稱為粒狀CD4+自然殺傷(NK)細胞白血病，后被稱為母細胞性NK細胞淋巴瘤及CD4+/CD56+血液皮膚腫瘤，直到2008年，世界衛(wèi)生組織首次提出“母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤”這一名稱。2008年版的《世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類》明確將BPDCN歸類于AML相關(guān)的前體腫瘤，到2016年，該病被單獨列為一類血液系統(tǒng)腫瘤[4]。BPDCN的確切發(fā)病率未知，相關(guān)研究表明其約占所有血液系統(tǒng)腫瘤的0.5%，發(fā)病年齡為53～70歲，男女比例為2.0～3.3:1[1-2]。值得注意的是，盡管兒童BPDCN更為罕見，但目前國外已有報道BPDCN的發(fā)病年齡呈雙峰分布，其中第一高峰<20歲，第二高峰>60歲[2]。目前尚未有研究表明BPDCN存在種族易感性或地域差異性。

2 BPDCN的致病機制

諸多研究表明，BPDCN的發(fā)病與分子生物學及遺傳學改變有關(guān)，但其具體致病機制仍未明確[3-7]。從細胞遺傳學及生物學角度而言，60%的BPDCN患者可出現(xiàn)染色體復雜核型，常見的重現(xiàn)型染色體異常包括5q、6q、12p、13q、15q、9號單體[4]；也有研究證實該病的發(fā)生與MYB家族基因和MYC的基因組重排有關(guān)[8]，此外相關(guān)研究表明，該病的發(fā)生涉及影響DNA甲基化或染色質(zhì)重塑的表觀遺傳學改變[9]。最近有學者從遺傳學的角度確定了髓系惡性腫瘤中常見的突變，包括RAS信號通路的激活、抑癌基因(如TP53和CDKN2A)的失活及表觀遺傳修飾子(如TET2)的失能[10]。此外，在BPDCN患者中可觀察到t(6；8)(p21；q24)染色體易位，位于染色體6p21上的RUNX2通過調(diào)節(jié)pDC信號基因的表達而促進pDC的分化和遷移，而位于8q24上的MYC可激活現(xiàn)存的腫瘤細胞，因此二者共同作用促進了BPDCN細胞的增殖[10]。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，在缺少TET2和TP53抑癌基因的小鼠中，MYC和RUNX2的轉(zhuǎn)導足以啟動小鼠體內(nèi)BPDCN的轉(zhuǎn)化[10]。而此前也有研究報道過2例BPDCN患兒檢測出t(2；8)(p12；q24)和t(X；8)(q24；q24.1)染色體易位，但成人BPDCN患者卻均未檢出這兩種染色體易位[11]。目前，該病仍存在許多未知的致病機制，需要積累更多病例進一步研究和探索。

3 BPDCN的診斷與鑒別診斷

3.1 診斷 BPDCN通常依靠臨床表現(xiàn)、影像學、形態(tài)學、分子生物學及免疫表型來明確診斷。BPDCN臨床表現(xiàn)為皮膚上的深紫色或棕色斑點、斑塊，伴或不伴淋巴結(jié)大，除了侵犯骨髓和皮膚外，還可出現(xiàn)許多髓外病變，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸膜、鼻腔、睪丸、扁桃體、肺和眼睛等。其影像學表現(xiàn)為正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)-CT或CT上可見淋巴結(jié)大或臟器浸潤。BPDCN典型的形態(tài)學表現(xiàn)為中等大小的腫瘤細胞，核呈囊狀圓形或不規(guī)則，通常位于周圍，小核仁多見；細胞質(zhì)散在弱嗜堿性顆粒，有大或小的灰色區(qū)域，形成“花崗巖”或“多云”樣圖案，大多數(shù)情況下沒有顆粒[3]。其皮損組織病理學表現(xiàn)為腫瘤細胞彌漫性或致密分布于真皮及皮下組織，一般不累及表皮，腫瘤細胞灶與表皮間可見明顯的無細胞浸潤帶(Grenz帶)，無血管侵犯、壞死及炎性細胞浸潤；腫瘤細胞形態(tài)單一，呈母細胞性，與原始淋巴細胞或原粒細胞相似[4,6]。其分子生物學檢測結(jié)果顯示可表達CD4、CD43、CD45RA和CD56，以及pDC相關(guān)抗原CD123、血樹突細胞抗原2(blood dendritic cell antigen-2，BDCA-2，也稱作CD303)、T細胞白血病1(T cell leukemia 1，TCL1)和溶細胞性T淋巴細胞相關(guān)抗原1(cytolytic T lymphocyte-associated antigen1，CTLA1)[5]。BPDCN的特異性免疫表型包括CD4、CD56、CD123、TCL1和CD303，通過這些特異性免疫表型基本可診斷該病?；颊叱醮尉歪t(yī)時應(yīng)盡可能完善相關(guān)檢查，包括完整的影像學資料(CT或PET-CT)以及骨髓常規(guī)、病理和流式細胞術(shù)免疫分型等[12]。通常，BPDCN的主要特征是CD123高表達、NF-κB異常活化及膽固醇代謝失調(diào)[13]。

3.2 鑒別診斷 BPDCN患者的臨床癥狀及體征通常無特異性，或伴有皮膚受累、淋巴結(jié)大、脾大、血細胞減少和骨髓受累等，可進展為白血病[14]。該病常侵犯多個系統(tǒng)，大多數(shù)患者首發(fā)于皮膚，但皮膚表現(xiàn)缺乏特異性，易與原發(fā)性皮膚科疾病相混淆[6]。BPDCN與AML關(guān)系密切，當累及骨髓和皮膚時，可能被誤診為AML髓外皮膚浸潤，不僅臨床表現(xiàn)相似，甚至骨髓細胞形態(tài)學也難以區(qū)分；當病灶數(shù)目較少時，還可能會被誤診為外傷引起的紫癜，此時需借助骨髓流式細胞儀檢測來幫助診斷及鑒別診斷。一項回顧性研究分析了90例BPDCN患者的臨床表現(xiàn)，其中73%表現(xiàn)為皮膚表面有1個或幾個結(jié)節(jié)，14%表現(xiàn)為彌散性斑塊，12%表現(xiàn)為淤傷樣斑塊，但皮損嚴重程度與生存無關(guān)[15]。此外，BPDCN易誤診為髓樣肉瘤和結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，詳盡的免疫組織化學檢查可鑒別[16]。盡管BPDCN的皮膚表現(xiàn)極易被誤診，但根據(jù)該病特有的形態(tài)學、分子生物學及免疫表型可進行鑒別。

4 BPDCN的治療進展

由于BPDCN發(fā)病率低，且不易診斷，故目前尚無標準的治療方案，學術(shù)界將其治療大致分為化療、造血干細胞移植、靶向治療和免疫治療。

4.1 化療 目前有研究表明，BPDCN的發(fā)病機制為表觀遺傳修飾基因突變和轉(zhuǎn)錄甲基化信號異常過表達[16]。因此，表觀遺傳學及基因靶向治療很可能是一種極具潛力的治療策略，低甲基化劑(hypomethylating agent，HMA)、阿扎胞苷和地西他濱這3種藥物已引起學術(shù)界的廣泛關(guān)注[7]。BPDCN最常用的治療方案是大劑量誘導化療。美國一項跨度13年的大型回顧性研究將化療方案分為AML標準誘導方案、急性淋巴細胞白血病(ALL)標準誘導方案、CHOP樣方案、大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合天冬酰胺酶(Aspa-MTX)化療方案及其他治療方案，結(jié)果顯示，接受AML及ALL標準誘導方案或Aspa-MTX化療方案的患者，其生存期長于接受CHOP樣方案或其他治療方案的患者[3]。值得注意的是，BPDCN易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有研究表明，BPDCN患者若出現(xiàn)中樞浸潤，則復發(fā)頻率增加，如果化療方案未覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則需加強中樞浸潤預(yù)防[17]，推薦預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療藥，或使用其他可透過血腦屏障的藥物如塞替派等。目前國際上推薦的低強度化療藥有苯達莫司汀、地西他濱、吉西他濱+多西他賽等。其中，苯達莫司汀具有烷基化和抗代謝物結(jié)構(gòu)的功能及特性，可抑制有絲分裂突變且與其他烷基化劑無交叉抵抗性。一項研究報道了5例復發(fā)難治的BPDCN患者使用苯達莫司汀單藥治療的效果，結(jié)果顯示，其中1例獲得了持續(xù)7個月的完全緩解(complete remission，CR)[18]，盡管并未達到令人滿意的程度，但可進一步研究苯達莫司汀用于復發(fā)難治BPDCN患者的療效。吉西他濱在多種復發(fā)難治性淋巴瘤中均表現(xiàn)出一定療效，且不良反應(yīng)小，而多西他賽對腫瘤細胞具有細胞毒性，因此，吉西他濱+多西他賽也被用于復發(fā)難治BPDCN患者的治療。Ulrickson等[19]采用吉西他濱+多西他賽治療3例復發(fā)難治BPDCN患者，結(jié)果顯示，該方案的總體耐受性良好，2例達到了CR，且中位OS為13.3個月。由此可見，吉西他濱+多西他賽治療BPDCN也是一種可行的化療方案。目前，針對BPDCN患兒的治療經(jīng)驗非常罕見且缺乏前瞻性臨床試驗驗證，現(xiàn)有的結(jié)果表明，BPDCN患兒使用ALL標準誘導方案并輔以中樞預(yù)防的療效較好[20]。通常復發(fā)或難治性BPDCN的預(yù)后極差，可選擇的治療方案更是有限，對于誘導化療后復發(fā)的BPDCN患者，建議基于其身體狀況更換另一種方案[21]。單純誘導化療CR后療效不持久，復發(fā)時間短。此外，首次緩解時進行造血干細胞移植(HSCT)可提高總體生存率[3]。

4.2 HSCT 除小兒BPDCN病例外，單靠化療獲得緩解的可能性較低，因此HSCT對首次獲得CR的患者維持長期生存顯得尤為重要。

異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)是治愈多種血液系統(tǒng)腫瘤的有效手段，且已成為達到CR的BPDCN患者的標準治療方法，但目前仍無將Allo-HSCT與常規(guī)化療或新療法進行比較的隨機對照試驗。一項北美的多中心觀察性研究評估了Allo-HSCT對37例BPDCN患者的療效，結(jié)果顯示，3年總體生存率和無進展生存率分別為58%和55%，首次緩解后進行移植的患者，其3年總體生存率和無進展生存率更高，分別為74%和69%[22]。2013年歐洲血液和骨髓移植組(European Blood and Bone Marrow Transplantation Group，EBMT)的數(shù)據(jù)顯示，接受Allo-HSCT的34例BPDCN患者中有16例存活，中位生存時間為28(4～77)個月，3年非復發(fā)死亡發(fā)生率、無病生存率和總體生存率分別為30%、33%和41%；有11例(32%)復發(fā)，中位復發(fā)時間為8(2～27)個月，未發(fā)現(xiàn)晚期復發(fā)(>27個月)的患者，表明Allo-HSCT治療BPDCN可能已達到持久緩解甚至根治[23]。Cernan等[24]對捷克共和國2000－2017年診斷為BPDCN的14例患者進行了回顧性分析，其中男10例，女4例，中位年齡39(5～68)歲，9例接受了Allo-HSCT，其中2例在異基因移植后即獲得首次完全緩解，但接受Allo-HSCT的患者總生存時間長于未接受移植的患者(中位生存時間分別為16.4個月、8.1個月)。一項納入接受Allo-HSCT(n=37)或自體造血干細胞移植(Auto-HSCT，n=8)治療的45例患者的研究發(fā)現(xiàn)，無論年齡、移植前治療或移植緩解狀態(tài)如何，Allo-HSCT的療效均優(yōu)于Auto-HSCT，尤其對于首次完全緩解(CR1)的患者[25]。

Auto-HSCT在BPDCN中的作用評估數(shù)據(jù)目前僅限于單個病例報告或小型研究，如Kharfan-Dabaja等[22]收集了2003－2013年接受Auto-HSCT治療的11例BPDCN患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，中位年齡為57歲，結(jié)果顯示4年總體生存率為82%；其中4例在首次CR或部分緩解(partial remission，PR)時接受了Auto-HSCT治療，最終3例死亡或復發(fā)。由于接受Auto-HSCT治療的BPDCN病例數(shù)少且療效無法評估，因此未將Auto-HSCT推薦為BPDCN的標準治療方法[22]。鑒于目前研究認為Allo-HSCT比Auto-HSCT治療更有效，因此筆者建議接受其他方案治療的BPDCN患者，首次獲得CR后應(yīng)及早進行Allo-HSCT。

4.3 靶向治療 對于不適于用高強度誘導化療及HSCT方案的老年患者，除采用低強度化療之外，靶向治療也是一種可供選擇的治療方案。CD123是Ⅰ型跨膜糖蛋白，與CD131共同形成二聚體，參與IL-3信號轉(zhuǎn)導，由于其在AML和幾乎所有BPDCN患者體內(nèi)高表達，因此成為了BPDCN的一個潛在治療靶點。Tagraxofusp是近幾年才開始用于治療BPDCN的一種CD123靶向藥，美國一項多隊列研究對47例未經(jīng)治療或復發(fā)的患者靜脈注射7或12 μg/kg的Tagraxofusp(連續(xù)給藥5 d，每3周為1個療程)，持續(xù)治療直至疾病進展或產(chǎn)生不可接受的不良反應(yīng)，其中29例未經(jīng)治療的患者靜脈注射12 μg/kg Tagraxofusp后CR率達72%，研究期間出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)包括毛細血管滲漏綜合征、肝功能障礙和血小板減少癥[1]。Tagraxofusp安全性尚可，且其不良反應(yīng)總體上可接受，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市[1]。

目前，去甲基化藥物阿扎胞苷已被批準用于中高危骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)和AML的治療，而BPDCN也是一種髓樣惡性腫瘤，部分可轉(zhuǎn)化為AML或合并MDS[6,26]，且在BPDCN患者中也檢測到DNA甲基化基因TET2的突變，因此阿扎胞苷也被用于該病的治療。有研究評估了3例BPDCN患者使用阿扎胞苷化療的預(yù)后情況，結(jié)果顯示患者的皮膚病變均得到改善，其中1例達到持久緩解，所有患者耐受性均較好，但中位生存期僅17個月[26]。

Bcl-2抑制劑是近年才開始應(yīng)用于臨床的一種針對B細胞淋巴瘤的靶向治療藥，同樣可用于BPDCN患者的治療。Bcl-2基因可編碼抑制細胞凋亡的Bcl-2蛋白，其在BPDCN中呈過表達。有研究通過直接細胞毒性評估、細胞凋亡測定和動態(tài)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域3(Bcl-2 homology domains 3，BH3)分析等發(fā)現(xiàn)，BPDCN腫瘤細胞對Bcl-2抑制劑Venetoclax敏感。國外一項研究報道了1例復發(fā)/難治性BPDCN患者接受Venetoclax單藥治療6周后，皮損大面積消退，PET-CT示多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前顯著縮小，骨髓中BPDCN腫瘤細胞從治療前的85%減少到44%，因此推薦Venetoclax或其他Bcl-2抑制劑單獨或聯(lián)合其他療法用于BPDCN患者的治療[27]。

此外，也有研究表明，BET(bromodomain and extra-termina)1抑制劑對BPDCN腫瘤細胞具有高度毒性，T細胞因子4(T cell factor，TCF4)作為BPDCN中的關(guān)鍵癌基因，被當作BET抑制劑靶向治療的一個靶點[28]。目前，臨床上正在開發(fā)BET抑制劑單藥或聯(lián)合藥物，但尚未明確BPDCN腫瘤細胞上是否存在對BET抑制劑高度敏感的特異性靶點[29]。

4.4 免疫治療 嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法是近年來新興的免疫療法，在多種腫瘤的治療中效果顯著。CD123在BPDCN中高表達，逆轉(zhuǎn)錄病毒或具有第三代CAR的慢病毒可識別CD123，而CD123 CAR特定的單鏈抗體(scFV)具有較高的親和力，可與BPDCN患者的腫瘤細胞相結(jié)合，而不與血液或骨髓中的正常細胞結(jié)合，從而發(fā)揮精準殺滅BPDCN腫瘤細胞的作用。CAR-T治療的常見不良反應(yīng)是細胞因子釋放綜合征(CRS)。有研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞是IL-1和IL-6的主要來源，而單核細胞表達低水平的CD123，當CD123 CAR-T細胞在體內(nèi)攻擊單核細胞時可能會抑制CRS的發(fā)生[30]，因此，CD123 CAR-T療法的CRS發(fā)生率較其他CAR-T療法低，在BPDCN的治療中具備一定的可行性和安全性。

程序性死亡配體-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)表達于腫瘤細胞和抗原呈遞細胞，通過與T細胞上的程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1，PD-1)相互作用而抑制T細胞的活化。Nivolumab是一種抗PD-1單克隆抗體，可阻止T細胞上的PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1結(jié)合，從而使人的免疫系統(tǒng)釋放相關(guān)物質(zhì)以破壞腫瘤細胞。最近，Nivolumab已被FDA批準用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的臨床試驗，目前的Ⅱ期臨床試驗正在觀察外周T細胞淋巴瘤和BPDCN患者對該藥的反應(yīng)[31]。

5 BPDCN的預(yù)后情況

BPDCN是一種罕見的侵襲性造血系統(tǒng)腫瘤，中位生存期<2年(17～34個月)[32]。Kim等[33]的一項回顧性研究比較了BPDCN兒童患者與成人患者的預(yù)后，結(jié)果證實年齡是其獨立預(yù)后因素，兒童BPDCN在臨床上的惡性程度較成人低，通常預(yù)后尚可，而成人患者則預(yù)后極差。盡管大多數(shù)患者對各種化療方案均有反應(yīng)，但極易復發(fā)，且復發(fā)后治療效果較差，其OS僅為1年[3]。年齡>60歲、染色體核型異常和BPDCN細胞的末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)陰性均預(yù)示患者預(yù)后較差[34]。

6 總結(jié)與展望

BPDCN是一種罕見的來源于pDC前體細胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，大多數(shù)患者首發(fā)癥狀表現(xiàn)為皮損，誤診率高，確診后應(yīng)盡快治療以改善預(yù)后。治療上需根據(jù)患者年齡、發(fā)病部位、病理類型、累及范圍、分期、免疫表型和分子生物學特性等制定個體化的治療方案，以延長患者的生存時間。BPDCN的治療大致分為化療、HSCT、靶向治療和免疫治療，雖然目前尚缺乏最佳治療方案與共識，但經(jīng)其他方案治療后首次獲得CR時行Allo-HSCT可能是未來初診BPDCN患者的主要選擇?？紤]到BPDCN的發(fā)病率相對較低，目前仍需積累更多病例，開展更為深入的研究，未來應(yīng)重點探索其分子生物學特點與臨床特征的關(guān)系，以期達到更精準的治療，從而更有效地提高BPDCN患者的長期生存率。