黃童齡 鐘麗紅 盧兆成 管 敏*

1(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院 深圳 518055)

2(中國科學(xué)院大學(xué) 北京 100049)

隨著中國人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率顯著上升，高致殘率使其成為我國重大醫(yī)療及公共衛(wèi)生問題之一。骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)退變，導(dǎo)致骨脆性增大和易發(fā)生脆性骨折為特征的全身性骨骼疾病。成骨細胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收的精細平衡構(gòu)成了骨穩(wěn)態(tài)。其中，成骨細胞由骨髓間充質(zhì)干細胞分化而來，具有形成新骨的能力；而破骨細胞則主要來源于造血干細胞，是體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細胞。人的一生都處于骨轉(zhuǎn)換過程中，正常生理條件下，破骨細胞附著于骨表面，開始降解骨的有機物和無機礦物質(zhì)，形成骨吸收陷窩，隨后成骨細胞聚集在吸收陷窩的底部，開始形成類骨質(zhì)，最終礦化，形成新骨。骨質(zhì)疏松癥患者的骨轉(zhuǎn)換特點是骨吸收增強而骨形成不足，這種骨重建失衡被認為是全身性骨丟失的主要原因。近年，骨組織細胞的代謝與分化的共調(diào)節(jié)成為研究的熱點。本課題組2016—2021 年的研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖等能量物質(zhì)的代謝可影響骨組織細胞的分化和功能，代謝調(diào)控的異?？蓪?dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)失衡和骨質(zhì)疏松。

作為骨生成的“種子”細胞，骨髓間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal Stromal/Stem Cell，MSC)的成骨分化及礦化是骨形成和骨再生的關(guān)鍵。MSC 在Runx2 和 Osterix 等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下依次分化為成骨祖細胞和成骨細胞。其中，成骨細胞分泌膠原蛋白和非膠原蛋白，構(gòu)成骨基質(zhì)的有機成分，此過程所需的核酸、蛋白等生物分子合成均需要能量供應(yīng)。Huang 等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，衰老可導(dǎo)致 MSC 能量代謝失衡、成骨分化能力減弱，而通過增強線粒體谷氨酰胺的回補代謝，可為細胞提供更多的碳源，提高衰老 MSC 的成骨分化能力，該研究提出能量物質(zhì)代謝是影響干細胞分化的關(guān)鍵因素之一。骨基質(zhì)中的無機鹽成分主要以羥基磷灰石的形式沉積到基質(zhì)蛋白中，早期的研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸是骨磷灰石/膠原結(jié)構(gòu)的重要組成部分，與骨骼的強度、硬度及韌性密切相關(guān)[2]。然而，骨基質(zhì)中檸檬酸根的細胞來源和形成過程尚不明確，目前僅在人前列腺上皮細胞發(fā)現(xiàn)大量檸檬酸鹽合成和分泌，其主要原因是前列腺液中高含量的骨微環(huán)境中含有大量的鋅離子(Zn2+)，在MSCs 成骨分化過程中，鋅離子轉(zhuǎn)運蛋白 ZIP1 調(diào)控 Zn2+的攝入增加，Zn2+可抑制線粒體檸檬酸循環(huán)中的順烏頭酸酶的活性，從而抑制檸檬酸鹽的氧化代謝、促進檸檬酸鹽的積累。Fu 等[3]通過13C同位素標(biāo)記葡萄糖的代謝流追蹤實驗和固體核磁共振技術(shù)證實，細胞內(nèi) Zn2+/Runx2/Osterix/ZIP1 正反饋通路調(diào)控檸檬酸鹽積累和沉積，促進骨形成。

破骨細胞是體內(nèi)唯一具有溶解骨組織能力的細胞，其過度形成將導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)失衡和骨質(zhì)疏松。破骨前體細胞受巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子-κB 受體活化因子配體(RANKL)等細胞因子調(diào)控，通過細胞融合而形成多核的成熟破骨細胞。其中，成熟的破骨細胞富含線粒體，線粒體是細胞的能量“工廠”，其活性和能量代謝可能與破骨細胞功能密切相關(guān)。本課題組 2021 年的研究發(fā)現(xiàn)，在破骨細胞分化過程中，雌激素相關(guān)受體 α (ERRα)是調(diào)控破骨分化和線粒體活性的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而天然單體化合物穿心蓮內(nèi)酯可作為潛在的 ERRα 拮抗劑，抑制破骨的分化，改善骨質(zhì)疏松模型小鼠的骨丟失(該成果尚未公開發(fā)表)。

細胞能量代謝是決定細胞分化命運的關(guān)鍵因素之一，衰老、激素、營養(yǎng)等多種因素可通過調(diào)控骨組織細胞代謝影響成骨或破骨細胞的分化和功能，導(dǎo)致骨重建失衡及骨質(zhì)疏松的發(fā)生。從能量代謝角度探索骨重建過程細胞分化命運的調(diào)控機制，將為骨質(zhì)疏松癥的防治提供新的研究思路。