張銀利， 高大泉， 謝亞萍， 錢申賢

諾卡菌病通常發(fā)生在激素或其他免疫抑制劑使用后、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、器官移植術(shù)后[1]。肺部感染是其最常見的表現(xiàn)，也可出現(xiàn)播散性感染。肺曲霉病有相近的易感因素，如過敏狀態(tài)（哮喘）、氣道疾病（支氣管擴張、囊性纖維化）、慢性肺疾病（結(jié)核、結(jié)節(jié)?。┗蛎庖吖δ苋毕輀2]。由于二者在臨床及影像學(xué)表現(xiàn)上具有相似性，早期鑒別的同時也應(yīng)考慮混合感染的可能?，F(xiàn)回顧性分析1例混合感染病例，總結(jié)其臨床特點及診治過程，以期為臨床工作者提供參 考。

1 臨床資料

患者男，50歲，農(nóng)民。因“發(fā)熱伴咳嗽咯痰20 d”于2017年5月入住我院呼吸科，外院血常規(guī)：白細胞0.6×109/L↓，中性粒細胞0.1×109/L↓。既往有外傷后脾切除史。入院血常規(guī)：白細胞4.4×109/L，中性粒細胞占0.39↓，血紅蛋白87 g/ L↓，血小板296×109/L。胸部CT示肺團塊影，同時短期內(nèi)出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、口腔潰瘍，且常規(guī)抗感染效果不佳。遂轉(zhuǎn)入血液科，行骨髓常規(guī)、免疫分型、TCR基因重排，診斷為大顆粒細胞白血病，次要診斷白塞病、貧血、粒細胞減少、肺部感染。予以甲氨蝶呤聯(lián)合地塞米松治療大顆粒細胞白血病，哌拉西林-他唑巴坦抗感染，2周后體溫正常，皮下結(jié)節(jié)消退，復(fù)查血常規(guī)：白細胞及中性粒細胞、淋巴細胞比例正常，輕度貧血，予以出院，口服潑尼松10 mg，3次/d和甲氨蝶呤片7.5 mg，每周1次治療血液病。2017年9月胸部CT示病變明顯吸收，繼續(xù)口服激素及免疫抑制劑治療，后潑尼松減為20 mg，1次/d，門診隨訪。

2018年8月，患者因“發(fā)熱伴咳嗽咯痰1 d”入院。體溫39.0 ℃，血常規(guī)示白細胞16.2×109/ L↑，中性粒細胞占0.77↑，C反應(yīng)蛋白（CRP） ＞160 mg/ L；胸部CT示左上肺有新增類結(jié)節(jié)樣改變。考慮患者長期接受免疫抑制劑治療，予以美羅培南聯(lián)合伏立康唑覆蓋常見細菌及真菌。入院后第5天痰培養(yǎng)報告諾卡菌，因無CLSI藥敏標(biāo)準(zhǔn)，初次檢測藥敏結(jié)果未報。停用伏立康唑，經(jīng)驗性加用甲氧芐啶-磺胺甲唑0.96 g，3次/d口服。一周后體溫正常，復(fù)查提示血象正常，改為哌拉西林-他唑巴坦聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑抗感染。兩周后胸部CT見左上肺結(jié)節(jié)明顯吸收，予出院，繼續(xù)口服甲氧芐啶-磺胺甲唑0.96 g，3次/d抗感染治療。

2018年11月，患者再次因“發(fā)熱1 d”入院。入院后血常規(guī)未見異常，第3天胸部CT示肺左舌段及右下葉背段團塊狀陰影，痰涂片抗酸桿菌：6 條 /300視野，隨后多次痰培養(yǎng)、結(jié)核分枝桿菌檢測Xpert、肺組織穿刺培養(yǎng)均無結(jié)核證據(jù)，感染科會診考慮非結(jié)核分枝桿菌。患者此次入院有發(fā)熱表現(xiàn)，但血象正常，不似單純細菌感染，雖然血清1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（GM試驗）結(jié)果陰性，考慮患者免疫功能低下，結(jié)合肺部CT結(jié)節(jié)樣表現(xiàn)，不能排除深部真菌感染，遂于入院第5天行左肺舌段肺結(jié)節(jié)穿刺，穿刺培養(yǎng)：煙曲霉中量。補充診斷肺曲霉病，予伏立康唑抗真菌治療，甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合莫西沙星治療諾卡菌。2周后患者感染好轉(zhuǎn)出院，口服甲氧芐啶-磺胺甲唑和伏立康唑治療。

盡管治療方案進行了優(yōu)化，但仍由于患者免疫功能低下而病情進展，于2019年1月再次入院，血常規(guī)示白細胞5.7×109/L，中性粒細胞占0.82，淋巴細胞占0.09，CRP＞160 mg/L，胸部CT示兩肺感染明顯進展，大片實變及多處空洞形成。予以哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、利奈唑胺抗細菌治療，伏立康唑抗真菌治療，甲氧芐啶-磺胺甲唑口服。治療1周仍反復(fù)高熱，同時血培養(yǎng)示諾卡菌生長，菌屬鑒定為皮疽諾卡菌。藥敏E試驗結(jié)果：對利奈唑胺、亞胺培南敏感，環(huán)丙沙星和慶大霉素耐藥，莫西沙星中介。補充紙片法藥敏結(jié)果：甲氧芐啶-磺胺甲唑、環(huán)丙沙星均無抑菌圈，判斷為耐藥。患者頭顱MRI提示右側(cè)額葉、左側(cè)枕葉及雙側(cè)小腦半球低密度灶伴周圍水腫，診斷播散性諾卡菌感染（肺、血流、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）。患者高熱不退，家屬要求轉(zhuǎn)外院治療。隨訪得知，患者于外院并發(fā)多種細菌及真菌感染，抗感染治療2個月余，最后因嚴(yán)重感染、膿毒癥休克、多臟器衰竭死亡。

2 討論

諾卡菌病通常被認為是一種機會性感染，也可以發(fā)生在免疫功能正常的患者中。諾卡菌屬分布在土壤和水生環(huán)境中[1]。本例患者為農(nóng)民，可能從土壤中吸入導(dǎo)致感染。肺部感染是諾卡菌病最常見的表現(xiàn)，約三分之一患者有播散性感染，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和軟組織感染。臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咯痰、呼吸困難、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀，也可僅有乏力、體重減輕等非特異癥狀。多種影像學(xué)表現(xiàn)包括肺葉浸潤、膿腫、空洞、胸腔積液或肺結(jié)節(jié)[3]。由于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)缺乏特異性，肺諾卡菌病的早期診斷困難，最常被誤診為肺結(jié)核、肺炎、肺膿腫、侵襲性真菌感染、肺癌和韋格納肉芽腫病[4]。

細菌培養(yǎng)及鑒定是諾卡菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。諾卡菌為革蘭陽性桿菌，呈分枝狀，弱抗酸陽性，偶可呈抗酸陽性?；仡櫛纠颊?018年11月痰涂片結(jié)果出現(xiàn)6條細菌抗酸陽性，并無其他結(jié)核證據(jù)，可能為諾卡菌。因諾卡菌在普通培養(yǎng)基上生長緩慢，常規(guī)培養(yǎng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。分子生物學(xué)方法如16S rRNA基因測序、多位點序列分析和質(zhì)譜技術(shù)，可幫助確定諾卡菌菌種[5]。我國內(nèi)地報道以星形諾卡菌和巴西諾卡菌最常見[6]，皮疽諾卡菌較罕見。本例患者基礎(chǔ)疾病有血液系統(tǒng)腫瘤，且長期接受免疫抑制治療，成為條件性感染的高危人群。患者早期臨床表現(xiàn)為肺部感染常見癥狀，肺部CT為實變和結(jié)節(jié)影。雖最終通過痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)檢測到諾卡菌，但早期未能進行基因測序明確菌種。皮疽諾卡菌是所有諾卡菌中最具有致病性的一種，可以在免疫功能缺陷患者中導(dǎo)致侵襲性和致命的播散性感染。皮疽諾卡菌對多種抗菌藥物耐藥[7]，因此，將諾卡菌分離株鑒定到菌種水平并盡早完善藥敏試驗非常重要。

由于諾卡菌感染的癥狀與結(jié)核病相似，故可能導(dǎo)致誤診、誤治。Zhao等[8]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)臨床諾卡菌株對常規(guī)抗結(jié)核藥物耐藥。諾卡菌病的治療首選磺胺類藥物。但是，最近在不同實驗室也得出了矛盾的結(jié)果。Uhde等[9]進行的回顧性研究顯示，765株諾卡菌對磺胺甲唑和甲氧嘧啶-磺胺甲唑的耐藥率分別為61%和42%。10年來，星形諾卡菌和皮疽諾卡菌對于甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率均上升了24%。利奈唑胺是目前唯一100%敏感的抗菌藥物，并且成功地用于治療諾卡菌播散性感染。Brown-Elliott等[10]回顧了美國552株諾卡菌對抗菌藥物的敏感性，其中只有2%菌株對磺胺甲唑和/或甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥。盡管有體外對磺胺類藥物耐藥的報道，但僅有很少的臨床報告描述了用甲氧芐啶-磺胺甲唑治療諾卡菌感染失敗[11]。本例患者菌株基因鑒定種屬為皮疽諾卡菌，體外紙片法藥敏試驗顯示磺胺類耐藥，但臨床上顯示早期有較好的療效。后期患者的藥敏結(jié)果提示對亞胺培南、利奈唑胺敏感，但臨床療效不佳，與患者免疫功能進行性下降、合并多種感染等相關(guān)。目前推薦初始治療方案仍以磺胺類為主，應(yīng)包含至少2種以上抗菌藥物聯(lián)合治療。諾卡菌病的治療療程長，一般不少于6個月，免疫抑制和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)接受至少12個月的抗諾卡菌治療[12]。

煙曲霉是所有肺部真菌感染中最常見的一種，可引起多種臨床癥狀，其感染的臨床特點、病程和預(yù)后很大程度上取決于宿主的免疫功能損害程度[13]。肺曲霉病多有咳嗽咯痰、咯血、胸痛及發(fā)熱等癥狀，CT表現(xiàn)多樣，以暈征、新月征及團片狀滲出或?qū)嵶兓A(chǔ)上出現(xiàn)空洞較為典型，另有胸膜肥厚、間質(zhì)性改變、局限性肺不張、游走性浸潤、局限性氣胸及淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)[14]?；颊咴缙诘男夭緾T表現(xiàn)為靠近胸膜處的結(jié)節(jié)，隨著治療，疾病好轉(zhuǎn)，結(jié)節(jié)部分吸收，并且中心出現(xiàn)小空洞，符合曲霉感染演變的過程。目前血清GM試驗和抗曲霉抗體仍然是大多數(shù)實驗室中應(yīng)用最廣泛的非侵入性試驗[15]，但是有研究表明骨髓GM抗原檢測試驗具有較高的準(zhǔn)確性，而血清抗原檢測試驗對侵襲性肺曲霉病以外的肺曲霉病的診斷完全無效[16]。本例患者在診斷過程中，未曾出現(xiàn)血清GM試驗陽性，最終穿刺培養(yǎng)獲得病原學(xué)依據(jù)協(xié)助診斷，得以針對性抗真菌治療。治療有效的患者往往先改善臨床癥狀，影像學(xué)上病灶完全吸收通常需要數(shù) 月。

本例患者由皮疽諾卡菌合并煙曲霉引起的復(fù)雜肺部感染及播散性感染，提示在血液系統(tǒng)腫瘤或者接受免疫抑制治療的患者中，應(yīng)在鑒別診斷中納入罕見的微生物如諾卡菌的可能。諾卡菌病因臨床和影像學(xué)缺乏特征性表現(xiàn)，細菌培養(yǎng)鑒定顯得尤為重要。培養(yǎng)陽性應(yīng)及時完善藥敏試驗，有利于根據(jù)藥敏結(jié)果盡早指導(dǎo)治療。同時需警惕諾卡菌與曲霉感染都可發(fā)生在免疫功能低下的人群中，二者在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征上很相似，在鑒別二者的同時也應(yīng)考慮到混合感染。