張曼玲， 徐曉峰

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中，單一病原體感染較為常見(jiàn)，2個(gè)以上的病原體感染較為少見(jiàn)。本文報(bào)道的1例患者患有紅斑狼瘡基礎(chǔ)疾病，未系統(tǒng)診治，不規(guī)律服用免疫抑制劑羥氯喹。患者同時(shí)合并兩種病原體感染，是否與其基礎(chǔ)疾病相關(guān)有待研究?，F(xiàn)對(duì)其發(fā)病診療過(guò)程報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者女，32歲，已婚，有紅斑狼瘡病史，目前服用硫酸羥氯喹控制病情。因“頭痛，意識(shí)障礙1個(gè)月余”入茂名市人民醫(yī)院?；颊?個(gè)月余前，無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭痛不適，之后枕部持續(xù)性脹痛為主，無(wú)發(fā)熱畏寒，無(wú)惡心嘔吐，3 d后，患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，呼之不應(yīng)；就診時(shí)測(cè)體溫38.0?℃，格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）9分，行腰穿檢查后提示腦脊液壓力350 mmH2O，微濁，白細(xì)胞1 729×106/L，中性粒細(xì)胞占0.733 ，葡萄糖0.5 mmol/L，蛋白1.37 g/L。 血中降鈣素原（PCT）和 C反應(yīng)蛋白（CRP）分別為5.62 μg/ L和150.82 mg/L。 腦脊液培養(yǎng)示肺炎鏈球菌生長(zhǎng)。腦脊液外送宏基因組二代測(cè)序再次提示肺炎鏈球菌感染，診斷為化膿性腦膜炎，靜脈滴注美羅培南2 g，1次/8 h，靜脈滴注萬(wàn)古霉素0.5 g，1次/12 h。結(jié)合抗菌和脫水降低顱內(nèi)壓等支持治療后，頭痛和發(fā)熱癥狀得到緩解。住院第6天，上唇出現(xiàn)皰疹，局部涂抹阿昔洛韋軟膏后逐漸消失。入院后14 d，患者的意識(shí)狀態(tài)有所改善，但仍然有頭痛和發(fā)熱。體溫在38.0～39.0?℃波動(dòng)。腰穿復(fù)查顯示腦脊液壓力正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到141×106/ L，中性粒細(xì)胞占0.674，葡萄糖2.1 mmol/L，總蛋白1.13 g/L。 腦脊液培養(yǎng)顯示無(wú)病原體生長(zhǎng)?？咕委煼桨刚{(diào)整為靜脈滴注美羅培南2 g，1次/8 h和利奈唑胺0.6 g，1次/12 h的聯(lián)合治療。發(fā)熱和頭痛等臨床癥狀未見(jiàn)進(jìn)一步改善，出現(xiàn)疲勞和認(rèn)知功能下降，發(fā)病35 d后，轉(zhuǎn)到中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院。入院癥狀：神清，精神疲倦，發(fā)熱，無(wú)畏寒，后枕部持續(xù)性脹痛，惡心欲吐，飲食欠佳，睡眠一般。二便正常。體溫38.2?℃，面部散在紅色斑點(diǎn)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。意識(shí)清楚，對(duì)答切題，腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，四肢肌力、肌張力正常，深淺感覺(jué)對(duì)稱存在，四肢腱反射減弱，病理征未引出。頸抵抗，Kernig征陽(yáng)性。頭顱磁共振顯示為腦膜炎。

轉(zhuǎn)入院后第1天完善腰穿，再次取腦脊液復(fù)查宏基因組二代測(cè)序，請(qǐng)風(fēng)濕免疫科針對(duì)紅斑狼瘡情況會(huì)診。入院時(shí)暫無(wú)相關(guān)檢查結(jié)果，根據(jù)茂名市人民醫(yī)院腰穿情況，繼續(xù)予美羅培南、利奈唑胺抗感染。入院血常規(guī)：白細(xì)胞3.29×109/ L，紅細(xì)胞2.77×1012/L，血紅蛋白81 g/ L，PCT 0.175 μg/ L，IL-6 9.42 ng/L。免疫組套：抗核抗體陽(yáng)性（1∶1 280顆粒型），抗SM陽(yáng)性，抗U1RNP陽(yáng)性，抗SS-A（RO60）陽(yáng)性，抗SS-A（RO52）陽(yáng)性，抗SS-B陽(yáng)性。入院后第3天腦脊液宏基因組二代測(cè)序結(jié)果：肺炎鏈球菌序列數(shù)122，人巨細(xì)胞病毒序列數(shù)4 716。

頭顱磁共振示雙側(cè)額頂葉缺血灶，考慮腦膜炎，雙側(cè)額頂葉、左側(cè)島葉順磁性物質(zhì)沉積，頭顱MRA、MRV、腦灌注成像未見(jiàn)明顯異常。

結(jié)合腦脊液二代測(cè)序結(jié)果，考慮合并病毒性腦炎。于是在使用抗菌藥物的同時(shí)，給予靜脈注射更昔洛韋0.25 g，1次/12 h （體重43.5 kg）。調(diào)整治療方案2 d后，患者精神狀態(tài)改善，無(wú)發(fā)熱，無(wú)頭痛。體力也逐漸好轉(zhuǎn)。于入院2周后暫停使用美羅培南，根據(jù)風(fēng)濕免疫科會(huì)診意見(jiàn)，加用小劑量激素甲潑尼龍8 mg口服，甲氨蝶呤10 mg口服，硫酸羥氯喹0.4 g口服控制紅斑狼瘡癥狀。住院24 d時(shí)，復(fù)查腦脊液分析顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10×106/ L，葡萄糖2.75 mmol/L，蛋白0.72 g/L。隨著臨床癥狀消失和腦脊液檢查結(jié)果改善，改用口服更昔洛韋1 000 mg，3次/d并出院。 出院28 d后，患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受腰穿，并進(jìn)行第三次腦脊液宏基因組二代測(cè)序分析。結(jié)果表明，未檢測(cè)到肺炎鏈球菌序列讀數(shù)、人巨細(xì)胞病毒序列數(shù)為2?？紤]到?jīng)]有巨細(xì)胞病毒復(fù)制的跡象，建議停止口服更昔洛韋（靜脈+口服抗病毒總共療程42 d）。停用更昔洛韋后約2個(gè)月，隨訪患者已無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病征。

2 討論

2.1 針對(duì)病原體治療方案選擇

肺炎鏈球菌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的常見(jiàn)病原體[1]，在抗菌藥物的選擇上，美羅培南對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性球菌和厭氧菌均有良好的抗菌作用[2-3]。利奈唑胺對(duì)革蘭陽(yáng)性桿菌感染效果更好[4]。

巨細(xì)胞病毒在人群中感染較為普遍，其在我國(guó)成人的感染率超過(guò)95%，多數(shù)感染者表現(xiàn)為亞臨床癥狀及潛伏感染。感染后較大程度上可侵襲多種器官導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，對(duì)于免疫功能低下的患者構(gòu)成嚴(yán)重的健康威脅[5]。伏昱璇等[6]提出HCMV-pp65檢測(cè)快速、簡(jiǎn)便，但特異度和靈敏度仍待提高。本例報(bào)道中，宏基因組二代測(cè)序在確認(rèn)病原體方面具特異性，特別是對(duì)于那些容易被雙重感染掩蓋的病毒，并可動(dòng)態(tài)地評(píng)估治療效果。巨細(xì)胞病毒相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)免疫功能低下的患者，早期發(fā)現(xiàn)并采取適當(dāng)?shù)闹委熓歉纳祁A(yù)后的關(guān)鍵。

有建議使用更昔洛韋和膦甲酸鈉治療人巨細(xì)胞病毒相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病[7]。 單一或兩種藥物的聯(lián)合治療仍然存在爭(zhēng)議。根據(jù)目前有限的治療指南，本例患者選擇了單藥更昔洛韋治療。單一藥物療法可以減少這些藥物的不良反 應(yīng)。

2.2 紅斑狼瘡合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染情況

考慮該患者存在免疫系統(tǒng)疾病，服用免疫抑制劑，患者在茂名市人民醫(yī)院住院期間已存在皰疹病毒感染，由于患者服用免疫抑制劑，導(dǎo)致細(xì)菌感染未愈情況下，同時(shí)出現(xiàn)病毒感染。張聰[8]的研究提示顱內(nèi)感染患者白細(xì)胞、PCT和CRP水平較高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可能由于內(nèi)源性或獲得性免疫缺陷而引起機(jī)會(huì)性或隱性感染，與疾病本身或免疫抑制藥物的使用有關(guān)。據(jù)白巧紅[9]統(tǒng)計(jì)的91例紅斑狼瘡合并感染患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染僅占2.2%，比例相對(duì)較低，而感染的病原體以細(xì)菌感染占大部分，其中以革蘭陰性菌為主，病毒感染以EB病毒和巨細(xì)胞病毒為主。同時(shí)，由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者自身免疫功能的紊亂，長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑，導(dǎo)致其感染風(fēng)險(xiǎn)增加，并且出現(xiàn)感染時(shí)需要進(jìn)一步與原發(fā)病導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相鑒別，激素的累計(jì)量、免疫抑制劑使用與其合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)[10]。所以針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，反復(fù)腰穿以及尋找病原體，對(duì)其診斷和治療有重要意義，而在治療上，在關(guān)注原發(fā)病基礎(chǔ)上，針對(duì)已發(fā)現(xiàn)病原體治療足療程后癥狀改善不明顯的，需要進(jìn)一步復(fù)查腦脊液，排除合并其他病原體感 染。