呂文博 徐祖才

癲癇共病精神心理障礙性疾病，是指癲癇及精神心理障礙這兩種疾病非因果關(guān)系，但同時(shí)出現(xiàn)于同一患者。目前，癲癇共病精神心理障礙性疾病越來越受到關(guān)注。癲癇和精神心理障礙性疾病均為慢性病，兩者在管理過程中，核心部分就是藥物治療，然而，部分抗癲癇藥物會(huì)導(dǎo)致精神心理障礙可能，也有部分抗精神病藥物可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。由此，在藥物選擇上，因抗癲癇藥及抗精神病藥的相應(yīng)特殊副作用，更是給臨床用藥上提出了很大的挑戰(zhàn)。本文擬對(duì)癲癇共病精神心理障礙性疾病的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素，尤其是抗癲癇藥誘發(fā)精神癥狀及抗精神病藥導(dǎo)致癲癇發(fā)作的相應(yīng)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述，以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對(duì)癲癇共病精神心理障礙性疾病患者進(jìn)行安全合理的藥物選擇。

1 癲癇共病精神心理障礙性疾病的流行病學(xué)

國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國癲癇總患病率為7‰，并以每年40萬人的速度遞增[1-2]。據(jù)一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示[3]：癲癇患者中精神病患病率為5.6%，較普通人群患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了8倍。而顳葉癲癇患者的精神病患病率高達(dá)7%。并且隨著癲癇患者年齡的增長，精神共病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[4]。此外，有數(shù)據(jù)顯示癲癇患者抑郁癥患病率達(dá)22.9%[5]，高于普通人群 6.1%～9.5%的患病率[6]。而癲癇兒童患兒童精神心理障礙性疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)為21%～60%，這比普通人群（6.6%）和患有不涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病的兒童（11.6%）患精神病的風(fēng)險(xiǎn)高3～6倍[7-8]。與此同時(shí)，有學(xué)者通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的癲癇發(fā)生率是普通人群的 5.34倍[9]。此外，有病例對(duì)照研究表明，抑郁癥患者患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高出2～7倍[10]。因此，正如流行病學(xué)研究所示，癲癇與精神心理障礙性疾病之間的相互關(guān)系可能獨(dú)立于其他因素[11]。

2 癲癇共病精神心理障礙性疾病的相關(guān)因素

2.1 遺傳因素 在服用精神科藥物期間，癲癇發(fā)作的潛伏期很大程度上受到個(gè)人遺傳癲癇發(fā)作閾值的影響。有理論假設(shè)稱神經(jīng)興奮性的生理范圍這一概念是由基因決定的，是每個(gè)個(gè)體的特征。目前雖然沒有直接證據(jù)能證明這一假設(shè)的可靠性，但根據(jù)經(jīng)驗(yàn)觀察，有些對(duì)于大多數(shù)正常人來說通常無效的刺激(如輕微的腦損傷、輕微的情緒事件等)可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作閾值較低人群的癲癇發(fā)作。相反，癲癇發(fā)作閾值較高人群即使在已知與癲癇發(fā)作具有高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的情況下(如腦鈣化、海綿狀血管瘤、圍產(chǎn)期腦病)也沒有表現(xiàn)出任何癲癇發(fā)作。此外，患者既往的癲癇史、腦電圖異常史、出生后腦損傷史或惡性高血壓導(dǎo)致腦病史等也可能與促進(jìn)癲癇發(fā)作有一定的相關(guān)性[12]。此外有研究發(fā)現(xiàn)：有精神病家族史的患者服用抗癲癇藥后的精神病發(fā)生頻率是無精神病家族史患者的3倍[13]。因此，臨床醫(yī)生在用藥前，需重視患者遺傳相關(guān)因素的評(píng)估。

2.2 社會(huì)因素 據(jù)報(bào)道顯示青少年癲癇患者伴隨抑郁癥狀時(shí)，會(huì)影響其生活質(zhì)量[14]。而同樣，在成人癲癇患者中抑郁癥發(fā)生率也高，這與患病過程中情緒調(diào)節(jié)困難有關(guān)，進(jìn)而出現(xiàn)抑郁癥狀，最終降低患者的生活質(zhì)量并增加病恥感；而抑郁癥狀的出現(xiàn)與情緒失調(diào)、生活質(zhì)量下降和較高的污名化之間具有顯著相關(guān)性，成人癲癇患者在私人生活和工作中所面臨的困難和負(fù)面情緒也可能會(huì)強(qiáng)化病恥感，并且女性患者情況更糟糕；與此同時(shí)，癲癇患者共病精神心理障礙性疾病的可能性增大的原因與其面臨更加嚴(yán)重的心理社會(huì)應(yīng)激因素也有一定相關(guān)性 （如癲癇患者的家庭關(guān)系、婚姻關(guān)系、社會(huì)支持等較一般人群差）[15-16]。

2.3 藥物因素

2.3.1 抗癲癇藥誘發(fā)精神心理障礙性疾病 有學(xué)者對(duì)于參與新型抗癲癇藥物 (托吡酯、左乙拉西坦、普瑞巴林、唑尼沙胺、拉考沙胺、醋酸艾司利卡西平、瑞替加濱、吡侖帕奈)治療共1058例癲癇患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)接受抗癲癇藥物治療后，神經(jīng)精神不良反應(yīng)導(dǎo)致 1.9%～16.7%患者停用抗癲癇藥。并且與既往無精神病診斷的患者相比，在治療前有明確精神病史的患者更有可能因精神問題而停用抗癲癇藥[17]。

抗癲癇藥可誘發(fā)多種精神癥狀，包括焦慮、情緒低落、攻擊性行為等。攻擊性行為是指對(duì)自己、他人造成不適、疼痛或身體傷害，與急性精神病或輕度抑郁癥具有高相關(guān)性。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，抗癲癇藥引起攻擊性行為的發(fā)生率高達(dá)16%。在此以托吡酯為例闡述其誘導(dǎo)的攻擊性行為可能的神經(jīng)藥理機(jī)制。托吡酯抗癲癇發(fā)作的作用機(jī)制包括：①阻滯電壓依賴性鈉、鈣通道；②增強(qiáng)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）依賴性氯離子內(nèi)向電流；③拮抗谷氨酸能AMPA受體、紅藻氨酸受體[18-20]。而這些通道和受體與攻擊性行為的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，但二者之間更為明確的機(jī)制有待進(jìn)一步研究探討。

2.3.2 抗精神病藥物導(dǎo)致的癲癇發(fā)作 在精神藥物用藥過程中，藥物劑量和血漿藥物濃度是誘發(fā)癲癇發(fā)作的重要因素。有研究顯示，氯氮平每日劑量在300 mg以下的癲癇發(fā)病率約為1%，300 mg至599 mg的癲癇發(fā)病率約為2.5%，高于599 mg的癲癇發(fā)病率約為4.5%[21]。而VARMA等[22]的研究也表明，氯氮平的血藥濃度與腦電圖異常率有顯著關(guān)系。氯氮平濃度每增加100 mg/L，腦電圖異常率增加12%。此外，藥物劑量的突然增加也常被認(rèn)為是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素[23]。

隨著癲癇患者的精神病癥狀患病率增加，臨床上抗癲癇藥物和抗精神病藥物的聯(lián)合處方也相對(duì)頻繁，而這些藥物之間的相互作用也是很常見的，本質(zhì)上可以分為藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的相互作用。藥動(dòng)學(xué)相互作用涉及吸收、分布或消除的變化，而藥效學(xué)相互作用涉及作用部位的協(xié)同和拮抗。部分精神藥物和抗癲癇藥物聯(lián)用時(shí)可能引起一種或兩種化合物的血藥濃度發(fā)生顯著變化，從而改變預(yù)期的臨床反應(yīng)。如丙咪嗪、去甲替林和維拉嗪可增加苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥的血藥濃度[24]，此反應(yīng)除了導(dǎo)致藥物毒性外，在一定程度上反而誘發(fā)癲癇發(fā)作。而目前文獻(xiàn)中所描述的相互作用大多涉及酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥卡馬西平，它可以誘導(dǎo)許多抗精神病藥物（如氯丙嗪、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平等）的代謝，降低其血清濃度從而降低抗精神藥物的療效。臨床醫(yī)師可以通過適當(dāng)增加抗精神藥物的劑量彌補(bǔ)這一點(diǎn)，否則這些相互作用可能會(huì)導(dǎo)致精神病癥狀的惡化[12]。

3 癲癇共病精神心理障礙性疾病的藥物選擇

癲癇共病精神心理障礙性疾病在癲癇患者中相對(duì)常見，在選擇抗癲癇藥物時(shí)必須考慮合并癥，并且在選用抗癲癇藥時(shí)要考慮適用于治療合并癥的藥物[25]。既需要不斷評(píng)估所選用的抗癲癇藥的適當(dāng)性，也要避免使用可能降低癲癇發(fā)作閾值的抗精神病藥物，并盡量減少抗癲癇藥與抗精神病藥物之間的藥物相互作用，以防導(dǎo)致癲癇發(fā)作控制惡化或藥物間毒性。

3.1 抗抑郁藥 一般來說，抗抑郁藥在中毒劑量下會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作，但有四種藥物在治療劑量下也顯示出促驚厥作用：氯丙咪嗪、安非他酮、阿莫沙平和馬普替林。而部分藥物（如丙咪嗪、阿米替林和曲米帕明等三環(huán)類抗抑郁藥）可降低患者的癲癇發(fā)作閾值，增加患者腦電圖中的癲癇樣放電[26]，顯然，這些藥物在癲癇患者中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 （selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）和 5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI） 家族的抗抑郁藥對(duì)癲癇患者來說是安全的，可在治療劑量下用于抗抑郁癥和焦慮治療[27-28]。SSRIs和SNRIs家族的抗抑郁藥不僅在癲癇患者中被證明是安全的，在癲癇的動(dòng)物模型中也被發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇的特性。已有研究表明，SSRIs或SNRIs在臨床中應(yīng)用似乎并未使癲癇發(fā)作頻率惡化，在癲癇發(fā)作頻繁的患者中，適量用藥有一定的抗癲癇作用[29]。但SSRIs和SNRIs在中毒劑量下可以表現(xiàn)出促驚厥的特性[30]，因此臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)嚴(yán)格把控用藥劑量。

3.2 抗精神病藥 典型的抗精神病藥會(huì)引起驚厥，氯丙嗪和洛沙平的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)最高[31]。此外，氯氮平也是癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高的抗精神病藥，與氯氮平化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的奧氮平和喹硫平可能具有比預(yù)期更高的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎選擇[32-33]。與此同時(shí)，第二代抗精神病藥可能比第一代抗精神病藥具有更大的致癇風(fēng)險(xiǎn)[34]。部分非典型抗精神病藥如齊拉西酮、阿立哌唑和利培酮等對(duì)癲癇發(fā)作率沒有顯著影響[35]。有研究表明，癲癇所致精神心理障礙患者使用阿立哌唑治療，與使用利培酮片治療效果相當(dāng)，但阿立哌唑不良反應(yīng)發(fā)生率較利培酮片治療少，有較高的安全性，值得臨床的應(yīng)用及推廣[36]。在大多數(shù)情況下，使用抗精神病藥治療癲癇共病精神心理障礙性疾病患者的益處要多于理論上增加的癲癇發(fā)作[37]。臨床醫(yī)生在用藥過程中除了考慮抗精神藥物可能引起的驚厥作用以外，還必須考慮抗癲癇藥和抗精神藥物之間的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相互作用。在用藥過程中選擇不會(huì)降低癲癇發(fā)作閾值并最大程度降低藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)的藥物，將對(duì)患者的臨床結(jié)局乃至其生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響[38]。

3.3 抗癲癇藥 當(dāng)患者接受新的抗癲癇藥治療時(shí)，藥物類型和既往的精神病史是發(fā)生精神心理障礙性疾病的相關(guān)因素。部分抗精神病藥是肝微粒體酶的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（包括去甲替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去甲基氯丙咪嗪及普羅替林等），它們可加速體內(nèi)多種抗癲癇藥物的代謝從而導(dǎo)致血漿藥物濃度降低，并可能形成表現(xiàn)為驚厥作用的有毒代謝物[39]。在抗癲癇藥中，部分第二代抗癲癇藥，似乎是精神病發(fā)展過程中的觸發(fā)因素[40]。服用左乙拉西坦和唑尼沙胺的患者比服用任何其他的抗癲癇藥都更易出現(xiàn)精神癥狀，并導(dǎo)致更高的不耐受率，而服用氯巴占、加巴噴丁、奧卡西平、苯妥英鈉和丙戊酸鹽的患者發(fā)生精神行為異常比率較低[41]。有研究表明，卡馬西平和拉莫三嗪與任何改善精神癥狀的藥物合用的危險(xiǎn)性均較低[42]，在臨床用藥過程中可酌情選用。

大量臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)癲癇共病精神心理障礙有共同的神經(jīng)生物學(xué)致病機(jī)制。臨床上，癲癇共病精神心理障礙已越來越引起醫(yī)患重視，臨床醫(yī)生不僅要控制癲癇病人的癲癇發(fā)作，還要關(guān)注其精神行為異常、抑郁、焦慮等精神癥狀，及早識(shí)別出癲癇患者的精神癥狀,并盡早進(jìn)行積極的干預(yù),可以提高這類癲癇患者的生活質(zhì)量。

《中國神經(jīng)精神疾病雜志》簡(jiǎn)介

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