馬騰　劉巧紅　林文俐　高愛(ài)琴

【摘要】 目的：探討IL-18、IL-10在乳腺癌組織中的表達(dá)情況及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法：選取2017年11月-2019年6月山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除并經(jīng)病理確診的104例乳腺癌組織及31例乳腺纖維腺瘤組織標(biāo)本，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)IL-18和IL-10的表達(dá)情況，比較乳腺癌組織及乳腺纖維腺瘤組織中IL-18和IL-10的表達(dá)情況;分析IL-18和IL-10表達(dá)的相關(guān)性;比較有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中IL-18和IL-10表達(dá)的表達(dá)情況;比較不同其他臨床病理特征的乳腺癌組織中IL-18和IL-10表達(dá)情況。結(jié)果：乳腺癌組織的多數(shù)腫瘤細(xì)胞中IL-18表達(dá)陽(yáng)性，其染色部位位于細(xì)胞膜及胞漿，呈彌漫性分布。乳腺癌組織中IL-18陽(yáng)性表達(dá)率為75.0%（78/104），高于乳腺纖維腺瘤組織的19.4%（6/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。乳腺癌組織中多數(shù)細(xì)胞IL-10呈陽(yáng)性表達(dá)，主要染色位于腫瘤細(xì)胞的胞漿。乳腺癌組織IL-10陽(yáng)性表達(dá)率為78.8%（82/104）高于乳腺纖維腺瘤組織的22.6%（7/31）（P<0.001）。乳腺癌組織中IL-18與IL-10的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.533，P<0.05）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中IL-18、IL-10均呈高表達(dá);IL-18的陽(yáng)性表達(dá)率為82.8%（53/64），IL-10的陽(yáng)性表達(dá)率為85.9%（55/64），均高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的62.5%（25/40）、67.5%（27/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同年齡、腫物最大直徑、組織學(xué)類型、分化程度、臨床分期、ER、PR和HER2/neu狀態(tài)的乳腺癌組織中IL-18、IL-10的表達(dá)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與乳腺纖維腺瘤組織比較，IL-18、IL-10在乳腺癌組織中高表達(dá)，且兩者的表達(dá)呈正相關(guān)，均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定相關(guān)性，IL-18與IL-10可能通過(guò)相互作用促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展，兩者可作為乳腺癌患者的診斷指標(biāo)及不良預(yù)后標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 IL-18 IL-10 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

[Abstract] Objective： To investigate the expression of IL-18 and IL-10 in breast cancer tissues and their correlation with lymph node metastasis. Method： From November 2017 to June 2019 in Jinan Central Hospital affiliated to Shandong University， 104 cases of breast cancer tissues and 31 cases of breast fibroadenoma tissue samples that were surgically resected and pathologically confirmed were selected to detect the expression of IL-18?and IL-10 by immunohistochemistry. The expressions of IL-18 and IL-10 in breast cancer tissue and breast fibroadenoma tissue were compared. The correlation of IL-18 and IL-10 expression was analyzed. The expressions of IL-18 and IL-10 in breast cancer tissues with or without lymph node metastasis were compared. The expressions of IL-18 and IL-10 in breast cancer tissues with different clinicopathologic features were compared. Result： IL-18?was positively expressed in most tumor cells of breast cancer tissue， and its staining sites were located in the cell membrane and cytoplasm， presenting a diffuse distribution. The positive expression rate of IL-18 in breast cancer tissue was 75.0% （78/104）， which was higher than 19.4% （6/31） in breast fibroadenoma tissue， and the difference was statistically significant （P<0.001）. IL-10 was positively expressed in most cells of breast cancer tissue， and mainly stained in the cytoplasm of tumor cells. The positive expression rate of IL-10 in breast cancer tissues was 78.8% （82/104）， which was higher than 22.6% （7/31） in breast fibroadenoma tissues （P<0.001）. There was a positive correlation between IL-18 and IL-10 expression in breast cancer tissue （r=0.533， P<0.05）. IL-18 and IL-10 were highly expressed in the breast cancer tissues with lymph node metastasis; the positive expression rate of IL-18 was 82.8% （53/64）， and that of IL-10 was 85.9% （55/64）， both of which were higher than 62.5% （25/40） and 67.5% （27/40） in breast cancer tissues without lymph node metastasis， with statistical significance （P<0.05）. There were no statistical significance in the expressions of IL-18 and IL-10 in breast cancer tissues with different ages， maximum tumor diameter， histological type， degree of differentiation， clinical stage， ER， PR and HER2/neu status （P>0.05）. Conclusion： Compared with breast fibroadenoma tissue， IL-18 and IL-10 are highly expressed in breast cancer tissue， and their expressions are positively correlated and correlated with lymph node metastasis. IL-18 and IL-10 may promote the progression of breast cancer through interaction， and both can be used as diagnostic indicators and poor prognostic markers for breast cancer patients.

[Key words] Breast cancer IL-18 IL-10 Lymph node metastasis

First-author’s address： The Fifth People’s Hospital of Ji’nan， Ji’nan 250000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.008

乳腺癌是世界上女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占女性新發(fā)癌癥病例的15%，嚴(yán)重威脅女性生命健康[1]。盡管近年來(lái)手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療都取得了很大進(jìn)展，但進(jìn)展期和晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后仍然很差。IL-18是一種多功能的細(xì)胞因子[2]，在多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞包括肺轉(zhuǎn)移癌、晚期胃癌和食管癌中過(guò)表達(dá)，可以促進(jìn)Th1細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，后者通過(guò)識(shí)別殺傷性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）導(dǎo)致其凋亡增多和攻擊力下降，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。IL-10是經(jīng)典的免疫抑制性細(xì)胞因子[3]，在細(xì)胞免疫應(yīng)答及促炎癥因子分泌中發(fā)揮極其重要的抑制作用。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)IL-10在胃癌、食管癌及卵巢癌等惡性腫瘤患者血清中表達(dá)水平明顯高于健康人，可能具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)作用[4-6]。但是關(guān)于兩者在乳腺癌組織中的表達(dá)情況及兩者之間關(guān)系如何，目前鮮有報(bào)道。本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)IL-18與IL-10在乳腺癌患者組織標(biāo)本中的表達(dá)情況及兩者的相關(guān)性，并分析兩者與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他臨床病理特征的關(guān)系，旨在探究乳腺癌發(fā)生發(fā)展的免疫機(jī)制，為患者診斷及預(yù)后評(píng)估提供新的手段，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源 所有組織標(biāo)本取自2017年11月-

2019年6月在山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院普外科行手術(shù)切除并經(jīng)過(guò)病理確診的135例乳腺腫瘤患者，其中104例為乳腺癌患者，年齡28～69歲，平均54.5歲;依據(jù)WHO（2003年）組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，Ⅰ級(jí)23例，Ⅱ級(jí)47例，Ⅲ級(jí)34例;根據(jù)AJCC（2016年）TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期23例，Ⅱa期30例，Ⅱb期17例，Ⅲa期19例，Ⅲb期15例。另31例乳腺纖維腺瘤患者作為對(duì)照，年齡28～36歲，平均28.4歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)惡性腫瘤病史;術(shù)前未行抗腫瘤相關(guān)治療，如新輔助化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和放療等;患者的基本資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染、甲狀腺疾病和其他的良惡性腫瘤。本研究所有標(biāo)本的取材均經(jīng)過(guò)患者及家屬知情同意并通過(guò)山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，制成4 μm厚薄的切片，常規(guī)行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。

1.2.1 主要試劑及儀器 PBS溶液（pH 7.4;邁新PBS-0060磷酸鹽緩沖液粉劑），檸檬酸鹽抗原修復(fù)緩沖液（pH 6.0;邁新MVS-0066檸檬酸鹽緩沖液），濃縮型DAB顯色試劑盒（福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），免疫組織化學(xué)Elivision試劑盒（福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），兔抗人IL-10單克隆抗體（北京博奧森生物技術(shù)有限公司），兔抗人IL-18單克隆抗體（北京博奧森生物技術(shù)有限公司），顯微鏡（OLYMPUS），脫水機(jī)，包埋機(jī)，漂烘處理儀、石蠟切片機(jī)及烘片機(jī)（德國(guó)LEICA），電熱恒溫水浴箱（北京市醫(yī)療設(shè)備廠）。

1.2.2 HE染色 將乳腺纖維腺瘤及乳腺癌組織蠟塊分別連續(xù)切片5張，切片厚4 μm，于60 ℃恒溫箱中烤片60 min，將切片經(jīng)二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ浸泡后分別用100%、95%、85%、75%的梯度酒精依次沖洗，然后給予蘇木素和伊紅染色，中性樹膠封片、晾干，確定標(biāo)本的組織分化程度。

1.2.3 免疫組化檢測(cè) 選取石蠟切片標(biāo)本置60 ℃烤箱烘烤60 min后室溫存放，二甲苯脫蠟，梯度酒精依次沖洗，檸檬酸鹽抗原修復(fù)緩沖液（pH=6.0）對(duì)組織抗原進(jìn)行高壓修復(fù)（95 ℃，2 min），室溫自然冷卻，每張切片滴加一抗工作液50 μL，濕盒放入37 ℃水浴箱中孵育90 min，PBS沖洗后滴加二抗，37 ℃孵育20 min，DAB（二氨基聯(lián)苯胺）顯色經(jīng)蘇木素復(fù)染、脫水、透明后封片。

1.3 結(jié)果判定 每張切片均由兩位病理科醫(yī)生雙盲法閱片，計(jì)數(shù)差10%以上重新計(jì)數(shù)。DAB顯色后以細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕黃色或棕黃色顆粒為陽(yáng)性。結(jié)果判斷采用半定量積分法，每張切片于200倍鏡下隨機(jī)選擇3個(gè)視野，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞比例及著色深淺計(jì)分，著色細(xì)胞<1/3計(jì)1分;著色細(xì)胞1/3～2/3計(jì)2分;>2/3計(jì)3分[8]。著色深度：無(wú)著色計(jì)0分;淺黃色計(jì)1分;棕黃色計(jì)2分;棕褐色計(jì)3分。二者乘積為該組織所得分值。按分值進(jìn)行評(píng)定，≤2分為陰性;≥3分為陽(yáng)性（3分為弱陽(yáng)性，4～5分為陽(yáng)性，6～9分為強(qiáng)陽(yáng)性）。對(duì)于IL-10，染色強(qiáng)度未著色為0分、淺黃色為1分、淺黃色與黃色之間為2分、黃色至棕黃色為3分;陽(yáng)性細(xì)胞比率評(píng)分：0為0分、1%～25%為1分、26%～50%為2分、51%～75%為3分、76%～100%為4分;總分=染色強(qiáng)度評(píng)分×陽(yáng)性細(xì)胞比率評(píng)分;≤2分為陰性;≥3分為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 結(jié)果采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，IL-18在人乳腺癌組織中的表達(dá)與IL-10及患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，采用字2檢驗(yàn)和Pearson列聯(lián)系數(shù)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌與乳腺纖維腺瘤組織細(xì)胞中IL-18的表達(dá)情況 乳腺癌組織的多數(shù)腫瘤細(xì)胞中IL-18表達(dá)陽(yáng)性，其染色部位位于細(xì)胞膜及胞漿，呈彌漫性分布（圖1A）;在乳腺纖維腺瘤組織中，多數(shù)細(xì)胞IL-18呈現(xiàn)陰性表達(dá)（圖1B）。乳腺癌組織中IL-18陽(yáng)性表達(dá)率為75.0%（78/104），高于乳腺纖維腺瘤組織的19.4%（6/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見(jiàn)圖1C。

2.2 乳腺癌與乳腺纖維腺瘤組織細(xì)胞中IL-10的表達(dá)情況 乳腺癌組織中多數(shù)細(xì)胞IL-10呈陽(yáng)性表達(dá)，主要染色位于腫瘤細(xì)胞的胞漿（圖2A），而乳腺纖維腺瘤組織中，IL-10表達(dá)相對(duì)較低（圖2B）。乳腺癌組織IL-10陽(yáng)性表達(dá)率為78.8%（82/104）高于乳腺纖維腺瘤組織的22.6%（7/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見(jiàn)圖2C。

2.3 IL-18與IL-10在乳腺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性 乳腺癌組織中IL-18與IL-10的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.533，P<0.05），見(jiàn)圖3。

2.4 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中IL-18、IL-10的表達(dá)情況 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中IL-18、IL-10均呈高表達(dá)（見(jiàn)圖4A、D），而在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中均呈低表達(dá)（見(jiàn)圖4B、E）。64例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中，IL-18的陽(yáng)性表達(dá)率為82.8%（53/64），IL-10的陽(yáng)性表達(dá)率為85.9%（55/64），均高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的62.5%（25/40）、67.5%（27/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.417、5.017，P=0.020、0.025）。見(jiàn)圖4C、F。

2.5 不同其他臨床病理特征乳腺癌組織中IL-18、IL-10的表達(dá)情況比較 不同年齡、腫物最大直徑、組織學(xué)類型、分化程度、臨床分期、ER、PR和HER2/neu狀態(tài)的乳腺癌組織中IL-18、IL-10的表達(dá)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

3 討論

乳腺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第一[9]。近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢(shì)，年齡上也呈現(xiàn)年輕化，嚴(yán)重危害人類健康[10]。雖然目前化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等手段取得了較大的進(jìn)展，但是患者的預(yù)后仍不盡如人意。因此，探究乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制及尋找新的治療策略已成為當(dāng)今乳腺癌研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)興起的免疫治療改變了惡性黑色素瘤、肺癌、頭頸部癌和消化道腫瘤等諸多實(shí)體腫瘤的治療模式，是實(shí)體腫瘤潛在的治愈性手段。但是在乳腺癌中，除了小部分三陰性乳腺癌患者，免疫治療并未獲得顯著的臨床獲益[11]。因此探尋乳腺癌發(fā)生及進(jìn)展的免疫機(jī)制顯得尤為重要。

IL-18是多功能的免疫調(diào)控細(xì)胞因子。研究證實(shí)，IL-18能夠協(xié)同體內(nèi)其他細(xì)胞因子如IL-12或IL-15來(lái)調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的活性。如IL-18能夠與IL-12協(xié)同作用活化CD4+/CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞，促進(jìn)其直接的殺傷能力或殺傷性細(xì)胞因子IFN-γ的釋放[12]。此外，在沒(méi)有IL-12或IL-15等細(xì)胞因子存在時(shí)，IL-18可誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化。目前關(guān)于IL-18在惡性腫瘤中的作用仍不甚明了。文獻(xiàn)[13]研究顯示，IL-18具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，可以通過(guò)誘導(dǎo)干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生發(fā)揮抗感染和抗腫瘤等作用。在小鼠成瘤模型中發(fā)現(xiàn)，腎癌腫瘤細(xì)胞株中IL-18過(guò)表達(dá)降低了其在同源小鼠中的致瘤活性，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)速度[14]。既往的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，一些惡性腫瘤患者的血清中IL-18的水平明顯升高，并且往往預(yù)后較差，在晚期胃癌和食管癌患者血清中IL-18水平顯著高于健康人，并且與患者術(shù)后存活率呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤的生長(zhǎng)和病理分級(jí)呈正相關(guān)性[15]。同時(shí)皮膚癌、肺轉(zhuǎn)移癌、NK細(xì)胞淋巴瘤患者血清中也發(fā)現(xiàn)了IL-18水平顯著升高[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-18主要表達(dá)于乳腺癌腫瘤細(xì)胞中，其在乳腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率高于乳腺纖維腺瘤組織（P<0.05），且和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。IL-18在乳腺癌中可能發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)，可作為乳腺癌患者的診斷指標(biāo)及預(yù)后不良的標(biāo)志物，同時(shí)可能是乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。

IL-10是經(jīng)典的免疫抑制性細(xì)胞因子。研究表明，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等均可釋放IL-10，進(jìn)而抑制Th1細(xì)胞中IL-2、TNF-α及INF-γ的產(chǎn)生，抑制T細(xì)胞的增殖及殺傷能力[17-19]。因此IL-10在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)是患者腫瘤進(jìn)展的推動(dòng)因素及預(yù)后不良的標(biāo)志。既往研究發(fā)現(xiàn)IL-18可能通過(guò)上調(diào)NF-κB的表達(dá)和活性，進(jìn)而抑制IL-10的抑腫瘤作用[20]。有趣的是，IL-10同樣能夠通過(guò)NF-κB轉(zhuǎn)錄激活I(lǐng)L-18表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中IL-10陽(yáng)性表達(dá)率高于乳腺纖維瘤組織（P<0.05），且IL-10在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與IL-18呈正相關(guān)（P<0.05）。李喬等[21]研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中的巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放IL-10上調(diào)腫瘤細(xì)胞中乏氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。孫振華等[22]發(fā)現(xiàn)，IL-10在甲狀腺乳頭狀癌組織的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)水平與甲狀腺乳頭狀癌的包膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。這些研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致，提示IL-10可能與IL-18相互調(diào)控，共同促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等過(guò)程，上述結(jié)果也從側(cè)面證實(shí)兩者可能是乳腺癌患者潛在的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，與乳腺纖維腺瘤組織比較，IL-18、IL-10在乳腺癌組織中高表達(dá)，且兩者的表達(dá)呈正相關(guān)，均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定相關(guān)性，IL-18與IL-10可能通過(guò)相互作用促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展，兩者可作為乳腺癌患者的診斷指標(biāo)及不良預(yù)后標(biāo)志物。但是關(guān)于兩者的具體調(diào)控機(jī)制及作用靶點(diǎn)，還需要進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2020-10-16） （本文編輯：田婧）