曹雪艷 操德智

West綜合征（West syndrome，WS）是一種年齡依賴性癲癇綜合征，發(fā)生率為 2/10000～5/10000存活嬰兒，男性患病率略高，多為3個月至2歲起病，90%起病于嬰兒，故又被稱為嬰兒痙攣癥（infantile spasms），其病因復雜，發(fā)病機制并不清楚，據統(tǒng)計有200多個致病因素與其相關[1]。遺傳學病因在其發(fā)病中起重要作用，根據其致病機制不同，又可分為三類：①基因相關性：無結構異常與代謝紊亂，基因功能改變直接致?。虎谶z傳結構性：基因突變引起的腦部結構異常致??；③遺傳代謝性：基因突變引起的代謝紊亂致病[2]。近年來WS的遺傳學病因研究進展迅速，對應的精準治療策略也不斷更新，因此本文將就此進行綜述。

1 基因相關性

目前已確定突變可導致WS的基因已超過30個[3]，下面將按照臨床表現(xiàn)的嚴重程度順序，對其中較為常見的幾種作以介紹。

1.1 ARX基因無芒相關同源基因（aristaless related homeobox gene，ARX）是第一個被發(fā)現(xiàn)可引起非綜合征性早發(fā)性癲癇的基因[4]。ARX基因突變?yōu)閄連鎖遺傳，定位于X染色體p22，在X連鎖相關的WS中，男性患兒約占5.2%的比例[5]。ARX基因編碼5個外顯子，有4個多聚丙氨酸束，其在大腦發(fā)育中具有關鍵作用，特別是在皮質發(fā)育期間 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經元遷移中[6]。ARX（GCG）10+7是最常見的三核苷酸重復擴增序列，其小鼠模型的表型與人類ARX突變所致的WS極其相似，可出現(xiàn)痙攣發(fā)作、異常腦電圖和神經元異常遷移。ARX突變具有遺傳異質性，在同一家族中攜帶不同突變類型的成員可出現(xiàn)不同的臨床表型，除WS外，還包括肌張力障礙、肌陣攣發(fā)作、無腦回和/或生殖器發(fā)育異常等。研究表明早期予新生兒雌二醇治療能有效預防ARX（GCG）10+7突變所致的癲癇發(fā)作并改變其癲癇的進展，因其能提高新皮質ARX+中間神經元的密度，但早期干預所針對的致病性細胞缺陷尚不確定能否阻止早期的細胞凋亡以及減少其他神經發(fā)育的相關合并癥[7]。

1.2 CDKL5基因2003年KALSCHEUER等[8]首次報告細胞周期蛋白依賴性激酶5（cyclin-dependent kinase-like 5，CDKL5）基因突變與伴有智力障礙的女性WS患兒有關。CDKL5基因為X染色體顯性遺傳，定位于染色體Xp22，女性多發(fā)，是早發(fā)性癲癇性腦病 （early-onset epileptic encephalopathy，EOEE）較為常見的病因之一。CDKL5基因病理性突變可引起CDKL5缺乏癥，這是一種與嚴重癲癇及認知、運動、視覺和自主神經功能紊亂相關的遺傳綜合征。最新研究發(fā)現(xiàn)CDKL5突變的男性患兒臨床表型較重，甚至在確診前出現(xiàn)宮內流產或出生后死亡，女性患兒還可以出現(xiàn)非典型的Rett綜合征[9]。目前尚無特別有效的針對CDKL5基因突變相關的EOEE治療手段，國內外報告多種抗癲癇藥物聯(lián)合生酮飲食長期療效不佳[10-11]。迷走神經刺激術（vagal nerve stimulation，VNS）可嘗試作為新的治療手段，對提高部分患兒長期生活質量可能有一定效果[12]。目前已有數(shù)個針對CDKL5突變所致的功能缺失而設計的靶向精準療法的II期臨床研究正在開展，其中包括大麻二酚、阿塔魯倫、加奈索酮、孕烯醇酮等，部分結果表明其對控制CDKL5相關的癲癇可能有效。

1.3 STXBP1基因突觸融合蛋白結合蛋白 1（syntaxin binding protein 1，STXBP1）基因為常染色體顯性遺傳，定位于9q34.11，包含20個外顯子，是導致EOEE的重要病因，占WS患兒基因突變比例的9.5%，在排除男性患兒ARX突變和女性患兒CDKL5突變后，應被認為是早期篩查的候選基因[13]。STXBP1基因變異可導致嚴重的智力障礙，但其突變類型與癲癇發(fā)作類型、發(fā)病年齡及行為認知無相關性[14-15]。STXBP1基因突變最常見的癲癇發(fā)作形式為癲癇性痙攣（epileptic spasms，ES）、局灶性發(fā)作及強直發(fā)作，早期多表現(xiàn)為大田原綜合征，后可進展為WS[16]?？刂瓢d癇發(fā)作及改善發(fā)作間期腦電活動對STXBP1突變的患兒預后有重要意義。多數(shù)學者研究發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、氨己烯酸、左乙拉西坦和生酮飲食在STXBP1新發(fā)突變WS的癲癇控制中具有良好的治療效果，但不能改變精神運動發(fā)育遲緩[17]。若患兒起病年齡小、反復癲癇發(fā)作、嚴重的發(fā)育遲緩、初始治療失敗和早期癲癇復發(fā)均提示結構性病灶可能，癲癇外科手術治療（包括胼胝體切開術）可能給患兒帶來希望。

1.4 SCN8A基因SCN8A基因編碼α亞單位電壓門控鈉離子通道 1.6（voltage-gated sodium-channel Nav1.6，SCN8A），定位于染色體12q13，為常染色體顯性遺傳性疾病，在EOEE中發(fā)病率約為1/1500[18]。近年來，超過150例癲癇性腦病患者與SCN8A新生突變有關。SCN8A基因突變大部分表現(xiàn)為功能獲得型，少部分為功能喪失型。癲癇發(fā)作時間從新生兒期至18月齡，平均起病年齡5個月[19]。臨床表現(xiàn)有異質性，可表現(xiàn)為WS，也可同時出現(xiàn)包括全面性強直陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作及肌陣攣發(fā)作在內的多種發(fā)作形式。多數(shù)患兒起病前發(fā)育正常，起病后出現(xiàn)智力、運動發(fā)育遲緩或倒退，部分突變只導致發(fā)育障礙，無癲癇發(fā)作。常規(guī)抗癲癇藥物效果差，但鈉通道阻滯劑，對功能獲得型SCN8A基因突變所致的癲癇發(fā)作控制效果較好[20]。新型鈉通道高效選擇性抑制劑GS-458967（GS967）可能是SCN8A腦病的一種有效的精準靶向治療和其他功能相似的通道疾病的策略[21]。

1.5 KCNQ2基因電壓門控鉀通道 Kv7.2（voltage-gated potassium channel LV7.2，KCNQ2）基因定位于染色體20q13.3，包含17個外顯子，KCNQ2突變除可引起良性家族性新生兒癲癇外，也可導致難治性癲癇伴發(fā)育遲緩，尤其是包括WS在內的EOEE，多為新生錯義突變[22]。功能喪失型KCNQ2突變多導致良性驚厥，而功能獲得型可導致癲癇性腦病。國外有報告4例無關聯(lián)的患兒具有相同的新生雜合KCNQ2 c.593G>A，p.Arg198Gln（R198Q）變異均出現(xiàn)WS臨床表型[23]。KCNQ2腦病，優(yōu)先使用鈉通道阻滯性抗癲癇藥物，如奧卡西平或卡馬西平。依佐加濱是KCNQ2通道開放劑，但其效力和選擇性相對較低，且需要前瞻性臨床試驗[24]。有病例報告使用托吡酯和依佐加濱聯(lián)用、單藥丙戊酸對癲癇控制有一定療效，但對認知功能改善需要進一步隨訪。若對常規(guī)抗癲癇藥物無效，可早期選擇生酮飲食或外科姑息性手術治療。

1.6 FOXG1 基因叉頭框 G1（forkhead box G1，F(xiàn)OXG1）基因突變的個體屬于一種獨特的臨床實體，稱為“FOXG1相關腦病”[25]。國外報告FOXG1基因的14q12微重復可能引起WS，作者認為14q12區(qū)域的微重復導致FOXG1過量表達，從而引起神經發(fā)育異常，導致發(fā)育遲緩、認知功能障礙、言語遲緩及癲癇[26]。在FOXG1相關腦病中發(fā)現(xiàn)兩種臨床表型/綜合征，重復和缺失/基因內突變。癲癇性痙攣發(fā)作是其最常見的發(fā)作類型，多在出生后第一年內，且在3～7個月之間最普遍，此外，也可出現(xiàn)全身性和局灶性發(fā)作。通常3種以下抗癲癇藥物可控制FOXG1基因突變引起的癲癇發(fā)作，且可長期達到無臨床發(fā)作狀態(tài)，僅個別患兒發(fā)展為難治性癲癇，ACTH治療通常是有效的，預后優(yōu)于CDKL5基因突變。

除了上述基因突變外，近年來報告的SCN2A、RARS2、SLC1A4、GRIN2B、WDR45[27]、WDR62[28]、KPNA7 等 基 因 突變以及染色體 1p36缺失、2q23.1缺失、7q11.23缺失、15q13.3缺失、17p13缺失等染色體異常也與WS有一定關系，但所報告的病例數(shù)有限。

2 遺傳結構性

隨著癲癇相關影像技術的不斷發(fā)展，臨床上不斷發(fā)現(xiàn)一些大腦的結構性改變與遺傳學改變有關，特別是神經發(fā)育相關的嵌合體突變，與大腦局灶性皮層發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）的形成有密切關聯(lián)。針對WS患者目前臨床較為常見的遺傳結構性病因包括：

2.1 結節(jié)性硬化癥結節(jié)性硬化癥 （tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/5000～1/10000活產嬰兒，是引起WS最常見的神經皮膚綜合征，也是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路相關的典型疾病，由 TSC1和 TSC2基因突變所致。TSC特征為累及多器官系統(tǒng)的多形性表現(xiàn)，包括腦、眼、心、肺、肝、腎和皮膚的多發(fā)性良性錯構瘤。癲癇性痙攣發(fā)作的風險與皮質結節(jié)的數(shù)量及TSC基因突變類型相關，而TSC2突變引起的皮質結節(jié)數(shù)量高于TSC1突變[29]。繼發(fā)于TSC的WS與單純的TSC相比，其頭顱MRI顯示致癇性皮質結節(jié)更多。

TSC相關WS的一線用藥為氨己烯酸，但完全緩解率不到30%，若兩種藥物治療失敗的TSC患者應盡早行手術評估，meta分析結果表明術后TSC患者實現(xiàn)長期無癲癇發(fā)作的機會為50%～60%[30]。多項研究表明，TSC合并WS的兒童早期控制癲癇發(fā)作，可獲得正常的認知功能，預防性的抗癲癇治療降低出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯的風險[31-32]。

2.2 DEPDC5基因相關皮質發(fā)育畸形DEPDC5（dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin domain-containing protein 5，DEPDC5）基因定位于染色體 22q12.3，因 DEPDC5轉錄蛋白包含DUF3608結構域和DEP結構域而命名。DEPDC5參與 GATOR1（GTPase-activating proteins towards Rags 1，GATOR1）蛋白復合體的形成，是mTOR1上游的負調控因子，而mTOR通路是細胞增殖和代謝的關鍵調節(jié)因子，繼而產生皮質發(fā)育畸形和難治性癲癇。大多數(shù)DEPDC5相關癲癇患者頭顱MRI可發(fā)現(xiàn)皮質發(fā)育畸形，少數(shù)患者為陰性，導致皮質畸形的原因可能與TSC相似需要“二次打擊”的存在，即生殖細胞來源的DEPDC5基因雜合突變在腦組織發(fā)育過程中發(fā)生體細胞突變，導致GATOR1功能嚴重受損[33]。DEPDC5基因變異導致包括WS在內的多種癲癇綜合征，其癲癇發(fā)作形式均以局灶性發(fā)作為主，且起源部位多固定。目前沒有證據表明DEPDC5基因相關癲癇發(fā)作對哪種特定的抗癲癇藥物反應會更好，但對難治性癲癇患兒應盡早排查FCD及癲癇手術的可能性。

2.3 SLC35A2基因相關皮質發(fā)育畸形SLC35A2（solute car rier family 35 member A2 gene，SLC35A2）基因位于Xp11.23，編碼尿苷二磷酸半乳糖轉運蛋白，有5個外顯子及10個跨膜結構域，其突變導致癲癇、發(fā)育障礙、特殊面容等，為FCD的候選基因。SLC35A2的生殖細胞及體細胞變異均可致病，前者可導致X連鎖顯性遺傳的早期嬰兒癲癇性腦病22型，后者可導致一部分非病灶性難治性局灶性癲癇和輕微皮質發(fā)育畸形（mild malformations of cortical development，mMCD）。SLC35A2突變患兒最常見的頭顱MRI異常為腦萎縮伴髓鞘形成延遲、多灶性不均勻異常片狀白質高信號，及胼胝體變薄。BALDASSAR等[34]學者對80例皮質發(fā)育畸形術后患兒進行深度體細胞變異檢測研究，發(fā)現(xiàn)mMCD及FCD1型中29%（4/14）的患者檢測到SLC35A2基因變異，證實了體細胞SLC35A2變異與皮層發(fā)育畸形相關，且出現(xiàn)WS的機率高。雖然半乳糖飲食可改善SLC35A2生殖細胞突變患者的癲癇發(fā)作，但半乳糖飲食對于SLC35A2體細胞突變相關的癲癇患者是否有效還有待進一步研究。

2.4 其他引起結構異常的遺傳學病因有文獻報告，PI3K/AKT信號通路突變是致癇性腦畸形的重要原因，并確定巨腦畸形、半側巨腦癥（heminegalencephaly，HME）和 FCD 為單一致病譜的一部分[35]。HME特征性表現(xiàn)為受累一側大腦半球增大，伴皮質結構增厚、異常。除其他癲癇發(fā)作類型外，超過50%的HME會發(fā)生WS，手術可能是治療單側或局灶性、先天性或早期獲得性皮質病變患者的極佳選擇。

3 遺傳代謝性

目前發(fā)現(xiàn)，與WS有關的遺傳代謝性疾病已超過25種，包括氨基酸代謝紊亂、有機酸尿癥、脂肪酸氧化障礙、線粒體疾病、溶酶體疾病及金屬代謝障礙[36]。

國外研究報告約3%～22% WS患兒存在先天性代謝缺陷，高達12%的苯丙酮尿癥患兒可診斷WS，其是由苯丙胺酸氧化酶突變導致苯丙胺酸氧化為酪氨酸缺陷，過量的苯丙胺酸代謝物抑制二羥基苯丙胺酸脫羧酶、5-羥色胺酸脫羧酶和谷氨酸脫羧酶，并干擾髓鞘形成。低苯丙氨酸飲食開始年齡與WS發(fā)生率呈正相關，早期診斷和治療可阻止WS的演變。GKAMPETA等[36]認為Menkes病可能是WS最常見的代謝性病因。Menkes病是一種X連鎖隱性遺傳病，其致病基因為ATP7A，編碼P型ATP酶的三磷酸腺苷，輔助銅的轉運。但補充銅對Menkes病的治療并沒有很好的療效，抗癲癇藥物在疾病早期有效，后期治療效果欠佳，多數(shù)患兒預后不良[38]。

吡多醇依賴性癲癇（pyridoxine-dependent epilepsy，PDE）是常染色體隱性遺傳性疾病，由乙醛脫氫酶7家庭成員 A1 基因（ALDH7A1）及 PLPBP（pyridoxal-5’-phosphate-binding protein，PLPBP）基因突變導致，因缺乏特異性診斷，自1954年HUNT等[39]首次報告以來，國內外所報告病例數(shù)約200余例。ALDH7A1基因位于染色體5q31上，其突變引起α-AASA脫氫酶缺陷，繼而引起磷酸吡多醛（pyridoxal phosphate，PLP）缺乏，通常在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)難治性癲癇發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)針對維生素B6和吡哆醇有反應的新生兒癲癇發(fā)作患者中觀察到低GABA水平，而GABA是主要的抑制性神經遞質，且在氧化能量代謝中發(fā)揮作用。早前OHTAHARA等及PIETZ等[40-41]分別報告有11.8%和30%的WS患者成功使用PLP和大劑量維生素B6，維生素B6已成為日本和歐洲國家治療WS的首選藥物。

Leigh綜合征約一半的線粒體病可合并癲癇發(fā)作，但引起WS的并不多見[42]。目前認為其發(fā)病機制主要是由異常的基因突變造成線粒體呼吸鏈酶、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脫氫酶系缺失所致。線粒體病相關的癲癇發(fā)作通常難以治療，而相關的WS可能更難治療，ACTH應慎用于線粒體病合并的WS兒童，有報告發(fā)現(xiàn)ACTH治療m.9185 T>C變異相關的嬰兒型Leigh綜合征，雖控制了癲癇發(fā)作并改善了EEG異常，但導致了明顯的腦萎縮和乳酸水平升高，且精神運動發(fā)育并未改善。早期生酮飲食，補充中鏈脂肪酸及雞尾酒療法治療可能改善線粒體腦病的預后。

綜上所述，遺傳學因素是WS的重要病因，其遺傳方式及基因功能不同，可以分為不同類型，只有全面認識其準確病因和發(fā)病機制，才能采取更加精準而有效的治療。