成 慧，董獻(xiàn)文，李立國，趙鵬舉，壽記新，趙永紅 綜述，李恩耀 審校

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科，河南 鄭州 50052)

自閉癥譜系障礙(ASD)是一種起病于兒童早期的嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為社交障礙、刻板行為、興趣狹窄和感知覺方面異常。ASD的行為征兆通常被概念化為以下2種方式，其一為早期發(fā)作模式，即兒童在生命早期表現(xiàn)出社交和溝通發(fā)展的延遲與偏離；其二為倒退模式，即兒童在生長發(fā)育早期技能發(fā)展基本符合預(yù)期，而在某個(gè)時(shí)期突然或逐漸出現(xiàn)大幅下降或喪失[1]。長期以來，人們一直認(rèn)為大多數(shù)自閉癥兒童表現(xiàn)出早期發(fā)作模式，但最近的研究表明，倒退模式的發(fā)生頻率更高[2-7]。有研究還發(fā)現(xiàn)了第3種發(fā)作模式，即發(fā)育停滯或出現(xiàn)“高原現(xiàn)象”[5]，其特征是完整的早期技能無法進(jìn)步或轉(zhuǎn)化為更高級(jí)的發(fā)育。這種發(fā)作模式與技能倒退不同，因?yàn)榛純翰粫?huì)失去獲得的技能，而是無法獲得預(yù)期應(yīng)獲得的新技能。

倒退型自閉癥兒童在生長的第一個(gè)1～2年里是正常發(fā)育，隨后是先前獲得技能的突然或逐漸喪失。在自閉癥患兒中，典型倒退的技能是語言和(或)社會(huì)溝通能力。自閉癥診斷訪談量表修訂版(ADI-R)是幫助描述技能倒退特征的常用工具，包括關(guān)于技能倒退的具體問題和指導(dǎo)[8]。

1 倒退型自閉癥與兒童瓦解型精神障礙(CDD)

自閉癥兒童的技能倒退通常被認(rèn)為涉及15～30個(gè)月齡的技能喪失，與CDD的技能顯著喪失不同。CDD涉及2～10歲兒童的多個(gè)領(lǐng)域技能快速喪失，包括語言、社交技能、游戲、適應(yīng)行為、腸道或膀胱控制，以及運(yùn)動(dòng)技能。估計(jì)每10萬名受試者中就有1.7例發(fā)生這種情況，而且還沒有發(fā)現(xiàn)共同的病因[9]。CDD與自閉癥有重疊之處，這是因?yàn)槿藗冴P(guān)注社交技能問題，以及受限或重復(fù)性行為的產(chǎn)生，而這些行為往往伴隨著運(yùn)動(dòng)和如廁技能的退化而被診斷為CDD。然而，與自閉癥相比，CDD發(fā)生頻率不高[10]。在《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)》中，CDD與其他各種診斷類別一起被歸入更大的ASD描述中，從而鞏固了技能倒退與自閉癥之間的關(guān)系[11]。

2 倒退型自閉癥的患病率

一篇包括85項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，倒退型自閉癥在自閉癥中的發(fā)生率為32.1%，平均衰退開始年齡為1.78歲，不同類型自閉癥兒童出現(xiàn)技能倒退的概率不同[7]。在技能倒退風(fēng)險(xiǎn)方面，男生與女生無顯著差異[7,12]。技能倒退在任何特定的社會(huì)經(jīng)濟(jì)群體中均是不常見的。有一種假說認(rèn)為，技能倒退的年齡取決于大腦成熟階段和發(fā)育水平，而不是實(shí)際年齡[12]。在技能倒退現(xiàn)象的研究中，父母參與的ADI-R等方法為主的回顧性研究仍不能反映技能倒退的全貌，而前瞻性研究則能夠捕獲更早、更漸進(jìn)、更細(xì)微的變化，這些變化可能不太容易被父母觀察到[13-15]?；仡櫺苑椒ê皖A(yù)期性方法之間的一致性僅在技能倒退后期最為常見，且這種一致性更為劇烈或嚴(yán)重，而且涉及諸如語言等明確定義的技能喪失。自閉癥兒童比患有其他特發(fā)性發(fā)育狀況(如特定語言障礙和發(fā)育遲緩)兒童的回歸主流社會(huì)的發(fā)生率更高[9]。關(guān)于技能倒退現(xiàn)象的方法學(xué)研究將是未來極有潛力的研究方向。

3 倒退型自閉癥病因研究進(jìn)展

到目前為止，涉及倒退型自閉癥病因的研究大多數(shù)都是基于橫向關(guān)聯(lián)。有研究檢查了麻疹腮腺炎和風(fēng)疹疫苗接種及胃腸道問題和線粒體疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)[16]。這些研究都沒有發(fā)現(xiàn)足以區(qū)分倒退型和非倒退型自閉癥兒童亞群的風(fēng)險(xiǎn)因素，在確定潛在原因方面也未取得相關(guān)成效。然而在一項(xiàng)針對兒童腸道菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童與健康兒童腸道微生物存在一些差異：自閉癥兒童門水平的放線菌、變形菌及類水平的放線菌、桿菌、丹毒和γ-變形菌比例更高，且變形桿菌水平增高只存在于倒退型自閉癥患兒；棒狀桿菌和梭狀芽孢桿菌水平僅在非倒退型自閉癥兒童中較高，而變形桿菌、熱放線菌和腸球菌水平僅在倒退型自閉癥患兒中較高[17]。這表明自閉癥兒童的技能倒退可能與腸道菌群的變化存在一定關(guān)聯(lián)。研究表明，免疫因素可能在一些自閉癥兒童的技能倒退中起一定作用[18-19]。

關(guān)于癲癇與自閉癥兒童技能倒退現(xiàn)象的關(guān)系已經(jīng)有了實(shí)質(zhì)性的探索，但研究結(jié)果并不一致。有研究指出，大多數(shù)智商低于70合并發(fā)作性癲癇的兒童(90%)出現(xiàn)技能倒退[20]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，癲癇活動(dòng)增加與技能倒退有關(guān)[21]。自閉癥兒童的技能倒退可能與癲癇和非典型癲癇樣腦電圖有關(guān)[22]。目前，這一領(lǐng)域還遠(yuǎn)未找到精確的生物標(biāo)志物。無創(chuàng)成像可能為更好地理解神經(jīng)生物學(xué)途徑提供了機(jī)會(huì)[23]。然而，倒退型自閉癥兒童與非倒退型自閉癥兒童患有發(fā)作性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異[24]。其他研究也未發(fā)現(xiàn)，自閉癥合并癲癇和技能倒退之間的聯(lián)系[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，與非倒退型自閉癥相比，倒退型自閉癥兒童后扣帶回的體積増大，但腦體積改變是否與孤獨(dú)癥嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)尚未證實(shí)[25]。該研究還發(fā)現(xiàn)，兒童的家庭環(huán)境及軀體疾病可能與其技能倒退發(fā)生有關(guān)。

在自閉癥的發(fā)病機(jī)制中，有人提出促炎性疾病及神經(jīng)發(fā)育早期黏附分子改變的因素，可能在倒退型自閉癥的病理、生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。有研究分別對非倒退型與倒退型自閉癥兒童及正常發(fā)育兒童的血漿分子[如組織蛋白酶、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)、神經(jīng)生長因子(NGF)等]進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童血漿NGF水平明顯高于正常發(fā)育兒童，非倒退型自閉癥兒童血漿NCAM水平低于正常發(fā)育兒童，而NGF水平高于正常發(fā)育兒童[26]。提示自閉癥的差異可能與不同的病理、生理機(jī)制有關(guān)。在倒退型自閉癥和非倒退型自閉癥中，一些黏附分子和NGF的差異可能與突觸發(fā)生有關(guān)。

目前，人們提出了許多理論來幫助解釋自閉癥兒童的技能倒退現(xiàn)象，如自閉癥兒童的技能倒退可能發(fā)生在特定的基因亞群，這看起來合乎邏輯，但還未發(fā)現(xiàn)倒退型與非倒退型自閉癥兒童之間存在基因差異[27]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，多元家庭中自閉癥兒童出現(xiàn)技能倒退的風(fēng)險(xiǎn)與單親家庭中的自閉癥兒童相似，如果ASD新生兒有患倒退型自閉癥的哥哥或姐姐，其患倒退型自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對于患有倒退型和非倒退型自閉癥兒童的父母，其泛自閉癥表型發(fā)生率是相似的[28]。到目前為止，所有建議的神經(jīng)生物學(xué)理論，很多都是基于神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)現(xiàn)，都不能完全解釋倒退型自閉癥[29-30]。新的計(jì)算機(jī)模型理論正在出現(xiàn)，最近的一項(xiàng)對彌散張量成像數(shù)據(jù)的圖論分析表明，倒退型與非倒退型自閉癥兒童的全局和局部屬性無顯著差異[31]。基于區(qū)域程度或區(qū)域效率，倒退型與非倒退型自閉癥兒童有10個(gè)共同中心區(qū)域，而右楔前葉僅在倒退型自閉癥兒童中是中心區(qū)域。右楔前葉可能在自閉癥兒童的技能倒退中起重要作用，并與自閉癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。

4 倒退型自閉癥病臨床特點(diǎn)

自閉癥兒童語言倒退發(fā)生率為24.9%，語言/社交發(fā)生率為38.1%，混合倒退發(fā)生率為32.5%，未定型的倒退發(fā)生率為39.1%[7]。交流能力是目前倒退型自閉癥中丟失或減少的最常見技能[32]。有研究表明，與非倒退型自閉癥兒童相比，倒退型自閉癥兒童更容易出現(xiàn)認(rèn)知缺陷，而且自閉癥癥狀水平也更高[33-34]，與最近一項(xiàng)為期2年的研究[23]一致。倒退型自閉癥兒童在智力功能障礙、語言發(fā)展障礙和自閉癥嚴(yán)重程度方面更明顯，從相對正常的功能水平倒退的兒童和已經(jīng)遭受某種功能損傷的兒童之間無顯著差異[23]。研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童語言倒退的發(fā)生和隨后社交技能的發(fā)展障礙有關(guān)，這可能是倒退型自閉癥較非倒退型自閉癥嚴(yán)重的原因[35]。訓(xùn)練、父母陪伴有助于ASD兒童技能喪失后的重獲[25]。

5 倒退型自閉癥兒童的預(yù)后

關(guān)于經(jīng)歷技能倒退的自閉癥兒童是否比沒有經(jīng)歷技能倒退的兒童有更好或更壞的長期結(jié)果，相關(guān)研究結(jié)果好壞參半。一些研究指出，經(jīng)歷技能倒退自閉癥兒童和未經(jīng)歷技能倒退自閉癥兒童無顯著差異[6]；其他更多研究發(fā)現(xiàn)，倒退型自閉癥兒童在諸如語言、共同病態(tài)精神病理學(xué)、適應(yīng)功能、具有挑戰(zhàn)性的行為和社會(huì)技能等方面比同齡兒童有更多的障礙[24]。

6 小 結(jié)

關(guān)于倒退型自閉癥的研究，是否存在明確的自閉癥兒童退化亞型尚待求證。自閉癥兒童出現(xiàn)退化的可能原因及預(yù)后情況，現(xiàn)有的研究包括早期發(fā)育的前瞻性研究，都無法提供明確答案。研究自閉癥兒童的技能倒退現(xiàn)象，并不是只對自閉癥進(jìn)行分類診斷，而是提供一個(gè)重要的新框架，從中找到自閉癥兒童技能倒退的病因及可能的干預(yù)措施。