馮三麗，李桂芝△，佘明金，王文飛，程蒙蒙，吳亞運，榮 輝

(武警安徽省總隊醫(yī)院：1.腫瘤科；2.普外科，安徽 合肥230041)

壺腹周圍癌占所有胃腸道腫瘤的0.5%～2.0%，屬于比較罕見的腫瘤類型，其主要指發(fā)生在十二指腸大乳頭2 cm以內(nèi)的腫瘤，包括4種不同類型的惡性腫瘤，分別源自Vater壺腹(占20%～30%)、胰腺內(nèi)遠側(cè)膽管(占10%)、胰頭和鉤突(占50%～60%)、十二指腸(最不常見，不到所有切除標本的10%)[1]。目前，局部晚期胰腺癌的標準治療方式有化療、局部精確放射治療(簡稱放療)，其中放療相關(guān)的不良反應(yīng)較多，如放射性腸炎常導(dǎo)致腹痛、腸穿孔、腸粘連，嚴重時可誘發(fā)敗血癥及膿毒血癥，甚至死亡，但誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒情況較少見。本院收治1例壺腹周圍癌患者胰腺殘端復(fù)發(fā)后，應(yīng)用胰腺局部精確放療后出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒。

1 臨床資料

患者，男，66歲，主因壺腹周圍癌術(shù)后1年余，上腹部疼痛1個月余，于2020年4月27日入院?；颊?018年9月15日因右上腹疼痛不適伴黃疸就診，并伴食欲不振、鞏膜黃染，大便正常，小便濃茶色。行腹部CT示：胰頭部占位，考慮胰頭癌伴主胰管擴張，膽囊積液，肝臟囊腫。肝功能檢測結(jié)果示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶809 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶315 U/L、堿性磷酸酶435 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶858 U/L、總膽紅素123.3 μmol/L、直接膽紅素65.8 μmol/L、間接膽紅素57.5 μmol/L、清蛋白43.53 g/L、糖類抗原199 303.50 U/mL。2018年10月4日在全身麻醉下行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)后病理檢測結(jié)果示：壺腹部中分化管狀腺癌，癌組織侵及胰腺實質(zhì)，并見神經(jīng)侵犯現(xiàn)象,上下切緣及胰腺切緣未見腫瘤累及。外膜檢出淋巴結(jié)1枚，淋巴結(jié)均未見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果示：腫瘤細胞中人類表皮生長因子受體2陰性，Ki-67陽性率為40%，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2均陽性表達，提示錯配修復(fù)蛋白未見缺失，術(shù)后行FOLFOX方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)化療6個療程，定期復(fù)查，患者病情穩(wěn)定。患者于2020年4月27日因上腹部疼痛再次入本院。既往史：既往體健，否認高血壓、糖尿病等慢性病史。入院后完善相關(guān)檢查，正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層掃描(PET/CT)示：胰腺殘端復(fù)發(fā)，代謝異常增高(圖1)，糖化血紅蛋白(HbA1c)4.5%?？诜咸烟悄土吭囼灲Y(jié)果示：空腹血糖(FBG)5.2 mmol/L，餐后2 h血糖5.8 mmol/L。診斷明確后予以胰腺殘端放療，放療計劃見圖2。放療至3 780 cGy/21 f時，患者突發(fā)呼吸困難、心率加快，急查血糖、血氣分析、心電圖、尿酮體，結(jié)果示：HbA1c 6.23%、血糖大于38 mmol/L、尿酮體2+、pH值7.18，伴心房顫動。診斷明確后，予以大量補液及小劑量胰島素降糖治療，并予以胺碘酮糾正心律失常，后復(fù)查尿酮體、尿糖均為陰性，復(fù)查心電圖示：竇性心律，正常心電圖。酮癥酸中毒糾正后，予以門冬胰島素注射液、甘精胰島素注射液皮下注射?；颊哐强刂屏己?，逐漸更換為口服降糖藥降糖治療?；颊邞?yīng)用阿卡波糖片50 mg餐時嚼服，每天3次，F(xiàn)BG水平為5～7 mmol/L，餐后2 h血糖水平為6～10 mmol/L。

圖1 PET/CT圖

A為放療四野適形計劃圖；B為劑量體積直方圖。

2 討 論

目前,壺腹周圍癌的標準治療方法為胰十二指腸切除術(shù)，患者預(yù)后主要受起源部位、分期、腫瘤大小、術(shù)前膽道引流、R0切除、手術(shù)并發(fā)癥、淋巴結(jié)狀態(tài)、淋巴結(jié)比率、神經(jīng)周圍侵犯、淋巴血管侵犯、組織病理學(xué)表型和分化程度影響。目前，壺腹周圍癌治愈性切除率很高，但超過50%的患者會復(fù)發(fā)，因此術(shù)后的輔助治療是有必要的。對于術(shù)后輔助化療或輔助放化療的療效結(jié)果不盡相同，但可以肯定是對于高危患者(如T分期大于或等于3、淋巴結(jié)受累、神經(jīng)侵犯、分化程度低、腫瘤大于2 cm)，輔助治療可有效改善患者生存率。壺腹周圍癌R1切除率較低，而胰腺癌切除率較高，但與胰腺癌相比，壺腹周圍癌患者存活率更高[2]。

本例患者為壺腹周圍癌，術(shù)后未并發(fā)糖尿病，行胰十二指腸切除術(shù)1年余后，發(fā)現(xiàn)胰腺殘端復(fù)發(fā)，因此予以胰腺殘端局部精確放療，放療過程中出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒。有小鼠實驗顯示，同步放化療可致胰腺組織急性損傷，且較單純化療更嚴重，其機制可能為同步放化療可導(dǎo)致更嚴重的DNA損傷，從而引起細胞凋亡，導(dǎo)致抗凋亡蛋白低表達、凋亡蛋白高表達[3]。單次大劑量照射聯(lián)合化療后，急性損傷出現(xiàn)最早且嚴重，恢復(fù)時間長。另有實驗證實，不同劑量放療組(12 Gy/f、6 Gy/2 f、2 Gy/6 f)放療4 d后，均出現(xiàn)FBG水平下降，且大劑量組血糖下降更加明顯，放療后14 d血糖恢復(fù)正常，顯微鏡下觀察到放療4 d時大鼠胰腺細胞變性壞死，放療后14 d時胰腺腺管周圍間質(zhì)纖維增生，21 d時出現(xiàn)胰島細胞間纖維增生，42 d時開始出現(xiàn)胰腺腺細胞增生[4]。因此，胰腺放療可導(dǎo)致患者胰腺細胞破壞從而影響血糖水平。有研究指出，小鼠經(jīng)上腹部放療后，其胰腺組織發(fā)生的病理學(xué)改變與糖尿病患者相同[5]。提示胰腺放療后可引發(fā)糖尿病。該研究中，試驗組小鼠胰腺損害程度與劑量相關(guān)，放射劑量越大，損害程度越重，持續(xù)時間越長，且血糖水平的變化和糖尿病病理改變的程度相一致。因此，血糖指標可用于監(jiān)測放療期間胰腺組織的損傷程度，防止出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。一項臨床研究選取了53例胃切除術(shù)后行化療及放療的胃癌患者，術(shù)后0、6、12個月時對受試者FBG、HbA1c、胰島素和c-肽水平進行監(jiān)測，結(jié)果顯示，觀察組胰島素和c-肽水平出現(xiàn)顯著下降，而FBG、HbA1c水平變化無顯著差異[6]。提示胰腺組織對放療損傷的敏感度低，胰腺放療后早期無明顯血糖水平的變化。另外一項臨床研究選取了25例接受螺旋斷層調(diào)強放療的胰腺癌患者，計劃靶區(qū)劑量45～50 Gy、臨床靶區(qū)劑量55～60 Gy、大體靶區(qū)劑量65～70 Gy，每周照射5 d,共照射15～20次，結(jié)果顯示，胰腺癌患者放療后FBG、HBA1c水平均較放療前有所升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而胰島功能指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)的變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高血糖患者(FBG≥6.1 mmol/L)放療后FBG、HBA1c水平及胰島素抵抗指數(shù)較放療前均有所升高，血糖正常者放療后各項胰腺內(nèi)分泌功能指標無顯著差異[7]。提示新發(fā)高血糖的胰腺癌患者經(jīng)過放療后短期內(nèi)可導(dǎo)致FBG、HBA1c水平升高,并可誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抵抗,但放療短期內(nèi)不會導(dǎo)致胰腺功能損害。MEACHAM等[8]納入因惡性腫瘤而接受腹部放療的患兒及其兄弟姐妹進行研究時發(fā)現(xiàn)，患兒發(fā)生糖尿病的概率比其親屬明顯增高。

胰腺癌合并糖尿病患者經(jīng)放療后，病程為小于24個月(A組)、24～48個月(B組)和大于48個月(C組)的患者糖尿病治愈率分別為41.7%、10.5%、0，其中A組糖尿病治愈率顯著高于B、C組，而B、C組間無顯著差異[9-12]。胰腺癌患者經(jīng)過放療后，多以高血糖癥狀得到改善為主，尤其是新發(fā)的糖尿病患者，放療后隨著腫瘤指標的下降，血糖水平隨之降低，甚至達到完全緩解，但放療后誘發(fā)高血糖甚至糖尿病酮癥酸中毒并不常見。糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的概率顯著提高，但胰腺癌本身以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)的非常少見，且糖尿病發(fā)生在胰腺癌的可切除階段[13]。胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全發(fā)生率較高，放療可進一步降低患者胰腺的外分泌功能，接受放療的胰腺癌患者發(fā)生重度胰腺外分泌功能不全的概率為73.3%[14]。因此，放療期間主張檢測胰腺外分泌功能，并及時接受胰酶替代治療。

大多數(shù)研究認為，放療可導(dǎo)致患者胰腺組織損傷，進而影響患者胰腺內(nèi)分泌功能，從而導(dǎo)致血糖水平升高。也有部分研究認為，高血糖胰腺癌患者放療后血糖水平會下降，或血糖水平無明顯變化。其可能與研究樣本量不足有關(guān)。本例患者在胰腺放療后出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，考慮可能與患者放療后導(dǎo)致胰腺組織損傷，從而產(chǎn)生胰島素分泌不足有關(guān)。因此，對于行胰腺部位局部精確放療的患者，放療期間要積極監(jiān)測血糖水平，防止出現(xiàn)嚴重的糖尿病酮癥酸中毒。