汪思敏 李 娜 熊皓君 張翠薇 柴 利▲

1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院病理科，四川瀘州 646000

乳腺癌是我國最常見的女性惡性腫瘤之一，對女性的健康危害和心理影響極大。癌細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預后的主要因素。目前，已有較多文獻報道了多種長鏈非編碼RNA（LncRNA）參與了乳腺癌表觀遺傳學、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多個不同層面的基因表達調(diào)控，尤其是轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1（MALAT1）與乳腺癌細胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移、耐藥和預后密切相關(guān)。本文就MALAT1 與乳腺癌的研究進行綜述。

1 MALAT1

非編碼RNA（ncRNA）是一類不編碼蛋白質(zhì)的基因組轉(zhuǎn)錄本。近年來，ncRNA 在醫(yī)學研究的作用及其機制越來越受到關(guān)注。長鏈非編碼RNA（LncRNA）是長度＞200 個核苷酸的ncRNA，它們雖不編碼蛋白，但參與了選擇性剪接、蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)和表觀遺傳控制（DNA 甲基化、染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾、基因沉默）等多種生物學進程[1]，在機體的正常發(fā)育及腫瘤發(fā)生中具有重要作用。LncRNA 的異常表達可調(diào)控腫瘤的發(fā)生、增殖、分化、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和對化學、放射療法的耐受力[2]。

MALAT1 是一種存在于哺乳動物中高度保守的LncRNA。其基因位于染色體11q13 臂上，序列長度超過8 kb，最初在非小細胞肺癌中被確定為遠處轉(zhuǎn)移的預后標志物[3]。一項研究[4]通過對比34 例非小細胞肺癌患者的癌組織和癌旁組織證實，MALAT1 在肺癌組織中過表達，敲低肺癌A549 細胞中MALAT1 的表達水平可以抑制癌細胞增殖、侵襲及遷移并促進其凋亡。除肺癌以外，MALAT1 還在多種惡性腫瘤中過表達，包括甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和膀胱癌等，且其上調(diào)的程度與疾病進展密切相關(guān)。韓志蓉等[5]發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在癌組織中呈現(xiàn)高表達，表達量與腫瘤大小及包膜侵犯密切相關(guān)。彭浩等[6]證實，MALAT1 在腎癌組織及腎癌細胞株中表達上調(diào)，并促進了腎癌細胞的增殖和侵襲。此外，過表達的MALAT1 可降低p53 的乙?；剑龠M子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖[7]，還可抑制微小RNA（miR）-205 表達，促進膀胱癌細胞的遷移和侵襲能力[8]。以上研究說明，MALAT1 在多種上皮源性惡性腫瘤中過表達，且促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，MALAT1 在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用還存在爭論。

2 乳腺癌中MALAT1 的表達

Arun 等[9]的研究證明了MALAT1 在乳腺癌發(fā)生中扮演了重要作用。該團隊利用反義寡核苷酸敲除MALAT1 基因后，乳腺腫瘤細胞生長減緩，轉(zhuǎn)移率降低，并且可以分化成囊性腫瘤。有文獻也證實[10]，MALAT1在體外培養(yǎng)的乳腺癌細胞中的表達量顯著增高，與癌旁組織比較，MALAT1 在人乳腺癌組織中表達增加[11]。但是Xu 等[12]卻發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在乳腺癌細胞系和腫瘤組織中的表達均低于正常對照組，在c-Myc 轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺癌組織中也顯著降低[13]。這些結(jié)果說明，研究者們對乳腺癌中MALAT1 的表達情況還沒有達成共識，但可以明確的是，MALAT1 是一個與乳腺癌密切相關(guān)的LncRNA，目前對MALAT1 的研究還較少，其在乳腺癌發(fā)生中的作用目前仍不確定。

3 MALAT1 與乳腺癌細胞增殖

目前，關(guān)于MALAT1 對乳腺癌細胞增殖能力的作用及MALAT1 與癌腫大小的相關(guān)性的認識還沒有統(tǒng)一。有研究結(jié)果顯示[14]，MALAT1 的表達與乳腺癌腫瘤大小無關(guān)。Eastlack 等[15]則認為，在乳腺癌中不同的情況下MALAT1 對乳腺癌細胞增殖的作用不同，在腫瘤抑制蛋白Nischarin 高表達的乳腺癌細胞中，MALAT1 的高表達使細胞增殖和遷移能力增強，但在Nischarin 低表達時，MALAT1 對乳腺癌細胞的作用卻不明顯。Zhang 等[16]卻發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在乳腺癌組織中的高表達與腫瘤大小相關(guān)，并且促進了乳腺癌細胞的增殖。

從機制上看，MALAT1 可促進乳腺癌中血管的生成，從而促進腫瘤的生長[17]。Li 等[18]通過高通量逆轉(zhuǎn)錄相關(guān)捕獲法發(fā)現(xiàn)，MALAT1 與真核翻譯延長因子1A1（eEF1A1）的啟動子調(diào)控元件存在相互作用，抑制MALAT1 可降低eEF1A1 在乳腺癌細胞中的啟動子活性，從而導致細胞增殖、侵襲能力降低和細胞周期停滯。徐曼麗等[19]在使用小干擾RNA（siRNA）敲低乳腺癌細胞MCF-7、MDA-MB-231 中的內(nèi)源性MALAT1后，觀察到乳腺癌細胞的增殖能力受到了抑制，MALAT1 作為miR-124 的內(nèi)源競爭RNA 調(diào)控組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶3（SMYD3），同時SMYD3 可反饋性激活MALAT1 的轉(zhuǎn)錄，這一相互調(diào)控作用將影響乳腺癌細胞的增殖能力。Feng 等[20]研究也表明，MALAT1作為一個內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，參與了MALAT1-miR-124-CDK4/E2F1 信號通路，并增強了乳腺癌細胞的增殖能力：一方面，MALAT1 可以與miR-124 結(jié)合形成化合物可使miR-124 表達顯著下降；另一方面，MALAT1還可以逆轉(zhuǎn)miR-124 對乳腺癌細胞增殖的抑制作用。綜上，絕大多數(shù)研究者都認為MALAT1 促進了乳腺癌細胞的增殖。

4 MALAT1 與乳腺癌細胞遷移和侵襲

已有研究結(jié)果證實，MALAT1 的表達與乳腺癌浸潤或乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力呈正相關(guān)，過表達MALAT1 可以進一步促進乳腺癌腫瘤細胞的侵襲能力[21]，敲除MALAT1 可通過將細胞停在G0/G1期來減少細胞增殖和侵襲[22]。目前，MALAT1 影響乳腺癌細胞遷移和侵襲的機制尚不清楚。有研究認為，MALAT1可通過競爭性結(jié)合miR-124 調(diào)節(jié)SMYD3 表達來誘導人乳腺癌細胞的遷移和侵襲[19]，也可能通過激活乳腺癌中的eEF1A1 并通過調(diào)節(jié)表觀遺傳途徑來促進細胞增殖和細胞侵襲[18]，還可通過維持乳腺癌細胞中的干細胞樣表型，進一步維持乳腺癌細胞的侵襲能力[23]。Bamodu 等[24]發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中沉默賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶5B（KDM5B）可抑制MALAT1的表達，減少腫瘤細胞的遷移、侵襲，表明MALAT1是KDM5B 發(fā)揮原癌基因作用的重要中介。相反地，個別研究卻顯示了截然不同的結(jié)果：MALAT1 與促轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)錄因子（TEAD）形成直接的RNA-蛋白質(zhì)復合物，阻止TEAD 與它的轉(zhuǎn)錄共激活因子結(jié)合，抑制乳腺癌細胞的遷移和侵襲[25]。因此，MALAT1 對乳腺癌細胞遷移和侵襲能力的影響還有爭議，其機制也值得深入研究。

5 MALAT1 與乳腺癌轉(zhuǎn)移

研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 是一個與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的LncRNA，其在乳腺癌的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中均高表達，表達量與乳腺癌中復發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，使用基因敲除技術(shù)敲除MALAT1 后可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[26-27]。望曉波等[28]通過meta 分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中淋巴/血管侵犯轉(zhuǎn)移組的MALAT1 表達明顯高于未轉(zhuǎn)移組，提示了MALAT1 表達水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為乳腺癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷指標之一。趙倩等[29]也證實，MALAT1 在前哨淋巴結(jié)以及癌組織中的表達量異常增高，提示MALAT1 參與了乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程，其機制可能與MALAT1通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B 途徑誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化有關(guān)[30]。在三陰性乳腺癌和HER2 陽性的乳腺癌患者中，MALAT1 的表達量與乳腺癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量呈正相關(guān)[24]，因此MALAT1 水平可用于預測淋巴結(jié)陰性患者的腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

但并不是所有的研究結(jié)果都支持MALAT1 促進了乳腺癌轉(zhuǎn)移這一結(jié)論。一項研究[31]通過對446 例單側(cè)原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者的生物學標本進行分析，并沒有發(fā)現(xiàn)過表達的MALAT1 與TNM 分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯相關(guān)性，這似乎表明高水平的MALAT1對乳腺癌的轉(zhuǎn)移行為沒有主要作用。同時，Wang 等[32]通過統(tǒng)計來自7 個國家的252 例乳腺癌病例分析后發(fā)現(xiàn)，MALAT1 的高表達與乳腺癌的轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性。更令人迷茫的是，還有研究者認為，MALAT1 在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著抑癌作用[25]。由此可見，MALAT1與乳腺癌轉(zhuǎn)移有無相關(guān)性，其具體作用是什么，不同的研究團隊有不同的觀點。

6 MALAT1 與乳腺癌化療和預后

有研究證實[33]，MALAT1 在乳腺癌三苯氧胺耐藥株中表達升高，下調(diào)MALAT1 水平可通過靶向miR-206 增加耐藥株的三苯氧胺敏感性并抑制侵襲和遷移，此外，MALAT1 還可靶向miR-485-3p 調(diào)控乳腺癌細胞對紫杉醇的耐藥性[34]。眾所周知，HER2 陽性與乳腺癌預后較差相關(guān)，目前乳腺癌的多種化療藥物都是以HER2 或HER2 受體介導的信號傳導通路上的分子作為藥物作用靶點。研究發(fā)現(xiàn)[35]，敲除乳腺癌細胞中的HER2 基因后，可抑制MALAT1 的表達，位于His-2 下游的MALAT1 參與了促進HER2 陽性乳腺癌細胞的增殖和侵襲能力，因此MALAT1 有望成為治療HER2 陽性乳腺癌的藥物新靶點。

MALAT1 在乳腺癌患者生存性分析方面的作用也尚未達成一致，有學者認為[36]，乳腺癌組織中MALAT1的高表達與5 年生存率降低顯著相關(guān)。但是，也有研究指出[25]，MALAT1 基因表達在人乳腺癌組織中降低，并且低水平的MALAT1 與患者存活率降低有關(guān)。

綜上所述，MALAT1 是一個與乳腺癌增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移及預后密切相關(guān)的重要LncRNA，但其在乳腺癌各發(fā)展階段的作用還存在爭議，分子機制也尚不明確，還需要進行更多的研究。