曾楚倫 綜述 袁益明 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041)

衰弱綜合征[1]是一種與衰老相關(guān)的個(gè)體易損性增加及保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)能力降低的常見老年綜合征，其引起跌倒、骨折、癡呆、失能、住院等不良健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)65 歲以上老年人群中衰弱綜合征患病率為7.0%，并隨著年齡增長(zhǎng)患病率逐漸增加。老年肺炎是指年齡≥65歲人群終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)發(fā)生的炎癥，其中細(xì)菌性肺炎是最常見的類型，也是老年人中最常見的感染性疾病，發(fā)病率和死亡率隨年齡增長(zhǎng)而增加，老年肺炎與衰弱綜合征相互作用，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，本文將對(duì)衰弱綜合征與老年肺炎的相關(guān)性及治療做一綜述，旨在幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別，并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施延緩病情發(fā)展及降低不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

1 衰弱綜合征的診斷

目前衰弱綜合征評(píng)估的方法較多，尚無統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，其中使用較多有以下幾種評(píng)估方法。Fried等[2]提出的衰弱表型評(píng)分，其包含5種生物表型：無意識(shí)的體重下降、疲憊感、握力下降、步速減慢以及軀體活動(dòng)減少。滿足3項(xiàng)及以上即為衰弱，滿足1項(xiàng)或2項(xiàng)定義為衰弱前期。該評(píng)估方法未納入心理、社會(huì)因素等重要變量，另外軀體活動(dòng)減少和疲憊感兩項(xiàng)變量可能因評(píng)估對(duì)象主觀因素干擾產(chǎn)生信息偏差，研究[3]發(fā)現(xiàn)女性傾向于強(qiáng)調(diào)疲憊感，而男性往往會(huì)淡化自身健康問題，導(dǎo)致不同性別間評(píng)估結(jié)果存在差異。另一類常用的評(píng)估方法基于缺陷累積理論，具有代表性的是Rockwood教授[4]提出的衰弱指數(shù)(FI)，他認(rèn)為衰弱綜合征的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過程。個(gè)體不健康指標(biāo)累積數(shù)量與疾病程度成正比，通常要求評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)量大于30個(gè)，且需涵蓋癥狀、體征、輔助檢查、軀體功能和社會(huì)心理等多個(gè)維度，對(duì)不良預(yù)后如殘疾、死亡的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于衰弱表型。FI評(píng)估過程稍繁瑣，限制了在臨床工作中的應(yīng)用，隨著醫(yī)療信息化水平的提高將會(huì)得到普及，最近有研究[5]利用醫(yī)療保健系統(tǒng)中患者現(xiàn)成的數(shù)據(jù)創(chuàng)建了電子FI，借助計(jì)算機(jī)進(jìn)行快速評(píng)估，結(jié)果顯示其在死亡率、住院率等方面同樣具有有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。最后一類是基于生物學(xué)、缺陷累積及功能狀態(tài)的綜合模型，以FRAIL量表為代表，評(píng)估內(nèi)容包括2個(gè)生物學(xué)因素(疲勞和體重減輕)、1個(gè)缺陷累積因素(五個(gè)及以上多病共存)和2個(gè)功能因素(耐力和自由活動(dòng)能力減退)。有研究[6]將FRAIL量表與FI進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩者在衰弱識(shí)別和死亡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估方面具有相似的準(zhǔn)確率，且簡(jiǎn)單易行，適合在養(yǎng)老機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速的臨床評(píng)估。

2 衰弱綜合征和老年肺炎的關(guān)系

目前關(guān)于衰弱綜合征和老年肺炎的臨床研究較少，可以明確的是衰弱綜合征與肺炎患者不良預(yù)后有著密切關(guān)系，衰弱嚴(yán)重影響患者治療效果和臨床結(jié)局，同時(shí)衰弱綜合征在肺炎患者中的患病率也高于非肺炎患者。Fernando等[7]研究表明衰弱綜合征增加了老年感染患者短期死亡率、長(zhǎng)期護(hù)理和再入院的可能性。金成等[8]納入341例老年社區(qū)獲得性肺炎患者，隨訪期間死亡19例均為合并衰弱綜合征的患者，且合并衰弱綜合征的老年肺炎患者跌倒、尿失禁、尿潴留、便秘、感覺障礙、睡眠障礙及精神障礙等臨床不良結(jié)局發(fā)生率高于其他患者。De Silva TR等[9]研究發(fā)現(xiàn)衰弱綜合征嚴(yán)重程度與老年肺炎患者病死率正相關(guān)。Kundi等[10]對(duì)老年肺炎患者進(jìn)行醫(yī)院衰弱風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(HFRS)，與HFRS<5的患者相比，HFRS>15的患者入院30天內(nèi)及出院30天內(nèi)死亡率明顯增加。因此，關(guān)注老年肺炎合并衰弱綜合征對(duì)于患者預(yù)后及生存質(zhì)量有重要意義。

3 老年肺炎患者合并衰弱綜合征的病理生理機(jī)制

3.1 慢性炎癥反應(yīng) 慢性炎癥是衰弱綜合征和老年肺炎重要的發(fā)病機(jī)制之一。已知IL-6、CRP、TNF-α 等炎癥因子水平升高與衰弱綜合征發(fā)生的關(guān)系密切，IL-6水平升高與肌肉數(shù)量減少及力量減弱、步速減慢直接相關(guān)。慢性炎癥引起免疫細(xì)胞的代謝與功能出現(xiàn)異常[11]，包括免疫細(xì)胞吞噬、黏附和趨化功能明顯異常、凋亡增加等，這種慢性低度炎癥增強(qiáng)了老年人肺炎的易感性。TNF-α和IL-6水平的升高與健康老年人肺炎的發(fā)生率呈正相關(guān)。年輕小鼠連續(xù)泵入正常老年小鼠生理水平TNF-α后經(jīng)呼吸道感染肺炎鏈球菌，其肺部肺炎鏈球菌較對(duì)照組增加100倍，血液中細(xì)菌檢出量增加10倍。另外老年患者慢性炎癥狀態(tài)可能與肺炎嚴(yán)重程度有關(guān)，其中CRP、IL-6可以作為肺炎患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，研究發(fā)現(xiàn)[12]入院時(shí)CRP <100 mg/L的肺炎患者30天死亡率以及需要機(jī)械通氣或肌力支持概率明顯降低。

3.2 免疫衰老 免疫衰老指免疫系統(tǒng)發(fā)生的一系列與增齡相關(guān)的變化，可影響先天性及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，涉及多種類型免疫細(xì)胞的數(shù)量及功能改變，最終導(dǎo)致機(jī)體對(duì)各種病原體的易感性增加。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成受損會(huì)導(dǎo)致老年小鼠肺部細(xì)菌播散，這是一種與年齡相關(guān)的中性粒細(xì)胞功能缺陷。另有研究[14]指出由于老年肺炎患者中性粒細(xì)胞募集和趨化功能失調(diào)，同時(shí)中性粒細(xì)胞向感染部位遷移的準(zhǔn)確性降低，且在感染后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)中性粒細(xì)胞的功能都處于抑制狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.3 共病 老年人由于衰老引起多器官系統(tǒng)功能退化，疾病易感性增加，多病共存在老年患者中普遍存在。老年肺炎患者合并共病的診治常被忽視，Jensen等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示15.3% 肺炎患者有明確的糖尿病史，篩查發(fā)現(xiàn)自訴無糖尿病史患者中5%為未診斷糖尿病患者，37.5%為糖尿病前期，研究發(fā)現(xiàn)合并未診斷糖尿病與明確糖尿病史的肺炎患者具有相同的180天死亡率，均明顯高于無糖尿病的肺炎患者。共病與衰弱綜合征的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，英國(guó)生物數(shù)據(jù)庫顯示，患有4種及以上疾病的患者衰弱綜合征患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中相關(guān)性較大的疾病包括慢阻肺、糖尿病、冠心病和骨折等。另有研究[16]發(fā)現(xiàn)衰弱綜合征患者大多存在多種共病，而多病共存的患者中僅有小部分合并衰弱綜合征，提示共病是老年人發(fā)生衰弱綜合征的重要危險(xiǎn)因素。

3.4 營(yíng)養(yǎng)不良 老年人消化系統(tǒng)功能出現(xiàn)不同程度減退，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取、消化和吸收各個(gè)功能降低，另外老年肺炎患者機(jī)體處于高度應(yīng)激狀態(tài)，物質(zhì)代謝加快，更易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)惡化，常見的有貧血、低蛋白血癥、維生素缺乏、電解質(zhì)紊亂等，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)，并可能引發(fā)諸多并發(fā)癥，影響預(yù)后。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[17]在排除年齡、性別、家庭環(huán)境等多種混雜因素后表明低白蛋白血癥是老年肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Almario CV等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究共納入13605名惡性貧血(PA)患者和50586名非惡性貧血(non-PA)患者，在PA患者中社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的發(fā)病率為9.4/1000人/年，而在non-PA患者中為6.4/1000人/年，與PA相關(guān)的CAP的多變量調(diào)整危險(xiǎn)比為1.18。營(yíng)養(yǎng)不良是衰弱發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，Muszalik等[19]使用老年簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表(MNA)對(duì)老年人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，其中健康老人MNA 評(píng)分明顯優(yōu)于衰弱綜合征患者。

3.5 肌少癥 肌少癥[20]是與增齡相關(guān)的漸進(jìn)性的全身肌量減少和/或肌強(qiáng)度(肌力)降低或肌肉生理功能減退的綜合征，在60～70歲人群中患病率約為5%～13%，80歲以上人群中患病率為11%～50%。老年衰弱綜合征和肌少癥常常同時(shí)發(fā)生，肌少癥是衰弱發(fā)病基礎(chǔ)之一，已有研究顯示衰弱綜合征老年人更易合并肌少癥，大約是對(duì)照組的2.8倍[21-22]。握力下降是肌少癥的特征之一，其預(yù)示著包括呼吸肌及口咽部肌肉在內(nèi)的全身廣泛的肌肉力量下降，一項(xiàng)關(guān)于肌少癥和肺炎關(guān)系的回顧性研究[23]共納入1598人作為研究對(duì)象，以《歐洲肌少癥共識(shí)》作為肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，在多變量模型中發(fā)現(xiàn)肌少癥患者肺炎發(fā)病率明顯高于非肌少癥患者。肌少癥是肺炎患者死亡的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[24]，Maeda等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究借助四肢骨骼肌指數(shù)(ASMI)評(píng)估肌肉質(zhì)量，Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)較低的ASMI明顯增加肺炎患者30天及90天死亡率。

4 臨床干預(yù)策略

目前衰弱綜合征發(fā)生發(fā)展的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，暫時(shí)缺乏針對(duì)疾病本身的靶點(diǎn)藥物，臨床干預(yù)主要針對(duì)一些臨床表現(xiàn)，在衰弱前期及時(shí)干預(yù)可以在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量[26-27]，但對(duì)已進(jìn)展為衰弱的患者進(jìn)行干預(yù)效果有限[28]，臨床工作中應(yīng)做到早診斷、早治療。

4.1 康復(fù)鍛煉 鍛煉是已知的衰弱綜合征最有效的干預(yù)方式，規(guī)律、適量地進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)可以顯著改善肌肉力量和骨骼密度,增強(qiáng)機(jī)體活動(dòng)能力,同時(shí)運(yùn)動(dòng)能夠幫助改善某些共患病(如糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、高脂血癥等)的臨床狀況，另外抗阻力訓(xùn)練既能增加肌肉質(zhì)量又能增加老年人的食欲和營(yíng)養(yǎng)攝入，從而降低營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。研究表明[30-31]運(yùn)動(dòng)干預(yù)2 個(gè)月、5 個(gè)月和12個(gè)月后,老年衰弱綜合征患者衰弱指數(shù)、生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36)、癥狀自評(píng)量表(SCL-90)結(jié)果均取得明顯好轉(zhuǎn)。同時(shí)康復(fù)鍛煉能有助于改善老年肺炎患者生活質(zhì)量、縮短住院時(shí)間。最新薈萃研究[32]指出重癥肺炎患者入院2天內(nèi)早期進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練可以顯著降低院內(nèi)死亡率。

4.2 營(yíng)養(yǎng)支持 老年人中營(yíng)養(yǎng)不良十分常見，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況與衰弱綜合征密切相關(guān)，日常膳食中補(bǔ)充充足宏量和微量元素如蛋白質(zhì)、氨基酸、魚油、各類維生素及微量元素等能有效地預(yù)防衰弱綜合征的發(fā)生發(fā)展。老年人蛋白質(zhì)、能量攝入不足普遍存在，充足的蛋白質(zhì)攝入,尤其是富含亮氨酸的飲食攝入可能增強(qiáng)肌肉強(qiáng)度，研究表明老年人能量攝入不應(yīng)低于25 kCal/kg/d，蛋白質(zhì)需求為 1.0～1.2 g/kg/d，稍大于成年人推薦攝入量[33-34]。老年人體內(nèi)維生素D的水平因腎臟功能下降、紫外線輻射減少、皮膚內(nèi)在反應(yīng)性改變和不良飲食而降低，目前有大量研究[35]顯示維生素D缺乏與衰弱綜合征及肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后差有關(guān)，但一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的縱向研究[36]表明補(bǔ)充低劑量維生素D與任何衰弱綜合征風(fēng)險(xiǎn)的降低沒有明確關(guān)系。因此維生素D補(bǔ)充對(duì)預(yù)防和治療衰弱綜合征的作用有待進(jìn)一步研究。

4.3 疫苗接種 流感病毒和肺炎鏈球菌感染可引起嚴(yán)重的肺炎及其他并發(fā)癥，是老年人死亡的重要原因。我國(guó)指南[37]建議60歲以上尤其是具有基礎(chǔ)疾病的老年人應(yīng)接種流感及肺炎鏈球菌疫苗，目前我國(guó)批準(zhǔn)用于老年人的流感和肺炎鏈球菌疫苗分別為三價(jià)滅活流感疫苗(TIV)和23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)，疫苗接種可降低老年人肺炎及其他疾病的發(fā)病率、住院率和死亡率。然而，由于免疫衰老和慢性炎癥狀態(tài)等因素，老年人疫苗接種免疫效果欠佳，并且抗體滴度下降較快，免疫效果持久性不及年輕人。目前高劑量疫苗、佐劑疫苗、仿病毒體疫苗等多種老年流感疫苗已在國(guó)外上市,為防止老年人罹患流感及肺炎等并發(fā)癥提供了有效保護(hù)。

4.4 藥物治療

4.4.1 激素 有研究表明睪酮、脫氫表雄酮 ( DHEA) 、生長(zhǎng)激素等激素的替代療法可以增加衰弱綜合征患者的肌肉力量。Allan等[38]指出睪酮替代療法(TRT)可以改變健康非肥胖老年人體內(nèi)脂肪分布情況，減少脂肪含量及腰圍，也有研究[39]表明激素治療不能改善整體機(jī)體功能狀況，目前其治療效果在不同研究中存在很大分歧，且長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療的不良反應(yīng)往往會(huì)帶來嚴(yán)重后果，尤其是老年肺炎患者使用激素可能促進(jìn)感染擴(kuò)散加重病情。

4.4.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) ACEI類藥物可以提高機(jī)體活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，延緩衰弱的發(fā)生發(fā)展。Veronese等[40]對(duì)4295名受試者進(jìn)行縱向隊(duì)列研究，在排除混雜因素干擾后表明ACEI可降低衰弱綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.5 合理用藥 目前老年肺炎患者的治療過程中用藥不規(guī)范的問題普遍存在。有調(diào)查[41]顯示我國(guó)老年肺炎患者中超過一半的患者未接受指南推薦的抗感染治療方案，過度治療或治療不充分的問題普遍存在，正確早期地抗感染治療可以顯著改善患者預(yù)后，降低死亡率。另外，多病共存是衰弱的危險(xiǎn)因素之一，加強(qiáng)共病的管理是預(yù)防和治療衰弱綜合征的重要環(huán)節(jié)，但對(duì)慢性疾病進(jìn)行強(qiáng)化治療可能會(huì)對(duì)老年人帶來負(fù)面影響，如多藥聯(lián)用、抗膽堿能藥物、抗精神病藥物等均可增加衰弱綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，老年人藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增大，因此臨床醫(yī)生需要加強(qiáng)合理規(guī)范用藥，盡量減少多重用藥，降低多重用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用。

5 小結(jié)

衰弱綜合征和肺炎關(guān)系密切，兩者相互作用形成惡性循環(huán)，對(duì)疾病預(yù)后有嚴(yán)重的不良影響。雖然目前相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究較為缺乏，其病理生理機(jī)制尚未完全闡明，但是臨床醫(yī)生需要重視衰弱綜合征的篩查，及時(shí)識(shí)別高?；颊撸员阕龀稣_合理的臨床決策，是提高患者生活質(zhì)量、降低死亡率的關(guān)鍵。合并衰弱綜合征的老年肺炎患者除常規(guī)治療以外，更要重視營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、康復(fù)鍛煉及合理用藥等問題。