李力鴻，彭官清，張 長

（浙江溫嶺市第一人民醫(yī)院，浙江 溫嶺 317500）

替比夫定（Telbivudine）是一種胸腺嘧啶核苷類似物，主要用于治療慢性乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）。此藥不僅能強(qiáng)效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的復(fù)制，還能提高患者乙型肝炎E 抗原（HBeAg）的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。替比夫定與其他核苷（酸）類似物的共同特點(diǎn)是可被細(xì)胞中的蛋白激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，抑制HBV 中反轉(zhuǎn)錄酶和聚合酶的活性，阻止病毒DNA 鏈的延伸，進(jìn)而可起到抑制HBV 復(fù)制的作用。目前，臨床上主要是用替比夫定對肝功能指標(biāo)持續(xù)升高、有HBV 復(fù)制證據(jù)或有肝組織活動性病變證據(jù)的成年慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療。在使用該藥對患者進(jìn)行治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測其肝功能指標(biāo)、肌紅蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等指標(biāo)的變化情況。替比夫定常見的不良反應(yīng)有乳酸酸中毒、重度肝脂肪變性、肌肉病變、周圍神經(jīng)病變、皮疹等。2009 年10 月至2015 年9 月期間，我院使用替比夫定（由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)）對256 例HbeAg 呈陽性的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療，其中有5 例患者在用藥后出現(xiàn)周圍神經(jīng)、肌肉病變（有3 例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，有2例患者出現(xiàn)肌肉病變），且其病情經(jīng)肌電圖檢查得到確診。在本文中，筆者主要是分析這5 例替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)、肌肉病變患者的臨床特點(diǎn)。

1 病歷資料

1.1 病例一

患者××，男，55 歲，因“患慢性乙型肝炎20 余年，近3 個月內(nèi)肝功能指標(biāo)反復(fù)出現(xiàn)異常”于2009 年10 月開始口服替比夫定（600 mg/d）。連續(xù)用藥11 個月后其出現(xiàn)四肢乏力、腳底麻木的癥狀，此時其血清CK 的水平為298.5 U/L（正常值應(yīng)小于200 U/L），血清CK-MB 的水平為11 U/L（正常值應(yīng)小于25 U/L），血清Mb 的水平為101 μg/L（正常值應(yīng)小于85 μg/l）。連續(xù)用藥15 個月后其出現(xiàn)腳趾麻木、痛覺減退的癥狀，此時其血清CK 的水平為302 U/L，血清CK-MB 的水平為4.9 U/L，血清Mb 的水平為93 μg/L。我院對該患者進(jìn)行肌電圖檢查顯示其發(fā)生周圍神經(jīng)病變，并考慮與其服用替比夫定有關(guān)。讓該患者立即停用此藥，改用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療。停用替比夫定4 個月后其血清CK 和Mb 的水平均恢復(fù)正常，其雙下肢遠(yuǎn)端麻木的癥狀有所好轉(zhuǎn)但至今未痊愈。

1.2 病例二

患者××，男，63 歲，于2005 年發(fā)現(xiàn)患有慢性乙型肝炎。2011 年1 月其在我院門診進(jìn)行肝功能檢查，檢查的結(jié)果顯示其血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的水平為203 U/L（正常值為0 ～40 U/L）。該患者于2011 年4 月開始口服替比夫定（600 mg/d），連續(xù)用藥3 個月后其出現(xiàn)下肢麻木、痛覺減退的癥狀，此時其血清CK 的水平為220 U/L，血清CK-MB 的水平為12 U/L，血清Mb 的水平為26 μg/L。連續(xù)用藥6 個月后其出現(xiàn)下肢浮腫、下肢襪套樣麻木且腳趾尤甚、腳趾痛覺消失等癥狀。我院對其進(jìn)行肌電圖檢查顯示其發(fā)生周圍神經(jīng)病變，并考慮與其服用替比夫定有關(guān)。讓該患者立即停用此藥，改用阿德福韋酯進(jìn)行抗病毒治療。2012 年7 月其血清CK 的水平恢復(fù)正常，但其下肢麻木的癥狀至今未愈。其曾服用過維生素B12、呋喃硫胺片、神經(jīng)生長因子等藥物，但療效均不佳。

1.3 病例三

患者××，女，58 歲。其在2013 年5 月因乏力、消瘦到醫(yī)院進(jìn)行檢查，被確診患有慢性乙型肝炎，后用中藥進(jìn)行治療，效果不佳。該患者于2013 年10 月開始服用阿德福韋，用藥后其HBV-DNA 的水平一度下降，但連續(xù)用藥11 個月后其HBV-DNA 的水平再次反彈。2015 年9 月其改用替比夫定（600 mg/d）進(jìn)行治療，連續(xù)用藥9 個月后其出現(xiàn)腳趾麻刺感、痛覺減退的癥狀，此時其血清CK 的水平為236 U/L，血清CK-MB 的水平為23 U/L，血清Mb 的水平為52 μg/L，我院對其進(jìn)行肌電圖檢查顯示其發(fā)生周圍神經(jīng)病變，并考慮與其服用替比夫定有關(guān)。讓該患者立即停用此藥，改用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療。停用替比夫定6 個月后其血清CK 的水平恢復(fù)正常，其腳趾麻刺感、痛覺減退等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

1.4 病例四

患者××，男，46 歲。其存在慢性乙型肝炎、肝功能反復(fù)異常8 年（8 年間其血清ALT 的最低水平為56 U/L，最高水平為179 U/L）。該患者于2009 年11 月開始口服替比夫定（600 mg/d），連續(xù)用藥3 個月后其出現(xiàn)四肢酸軟無力的癥狀，但無肌痛癥狀，此時其血清CK 的水平為977 U/L，血清CK-MB 的水平為28 U/L，血清Mb 的水平為186 μg/L。其在外地某醫(yī)院進(jìn)行肌電圖檢查顯示存在肌源性損傷，并將其病情診斷為不明原因的中毒性肌肉炎。在就診時醫(yī)生不知道該患者一直服用替比夫定，故未考慮其出現(xiàn)中毒性肌肉炎與服用替比夫定有關(guān)，也未讓其停藥。2012 年6 月其出現(xiàn)肌肉萎縮、肌無力（上樓梯困難）的癥狀，遂到我院進(jìn)行治療。在入院后立即讓其停用替比夫定，改用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療，并讓其口服維生素B12、呋喃硫胺片、輔酶Q10等藥物，4 個月后其下肢肌力和血清CK 的水平均恢復(fù)正常。

1.5 病例五

患者××，男，26 歲，于2004 年進(jìn)行婚檢時發(fā)現(xiàn)HbeAg 呈陽性，但其肝功能指標(biāo)正常。2012 年9 月其因乏力、尿黃到我院進(jìn)行肝功能檢查，檢查的結(jié)果顯示其血清ALT 的水平為216 U/L。該患者于2012 年11 月開始口服替比夫定（600 mg/d）。2013 年10 月其在外地打工期間出現(xiàn)腰背酸痛、四肢乏力的癥狀，并在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行檢查，檢查的結(jié)果是：血清CK 的水平為605 U/L，血清CK-MB 的水平為20 U/L，血清Mb 的水平為70.2 μg/L，但未引起重視。2014 年4 月其四肢無力的癥狀加重，并出現(xiàn)肌肉酸痛、腓腸肌壓痛的癥狀，此時其血清CK 的水平為1395 U/L，血清CK-MB 的水平為1395 U/L，血清Mb 的水平為1395 μg/L，其下肢肌力為2 ～3 級。之后其在上海某醫(yī)院進(jìn)行肌電圖檢查，檢查的結(jié)果顯示其存在肌源性損傷，并將其病情診斷為中毒性肌病。該醫(yī)院立即讓其停用替比夫定，改用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療。停用替比夫定5 個月后其血清CK 的水平和下肢肌力均恢復(fù)正常。

2 討論

有報(bào)道稱，替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為0.06% ～1.5%[1-4]，替比夫定相關(guān)肌肉病變的發(fā)生率為0.06% ～5%[5-7]。也有研究指出，慢性乙型肝炎患者在使用替比夫定后可同時出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變和肌肉病變[8-9]。本研究中，在256 例使用替比夫定的患者中有3 例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，有2 例患者出現(xiàn)肌肉病變，其周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為1.17%，其肌肉病變的發(fā)生率為0.78%。這與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致。有報(bào)道稱，近年來替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)、肌肉病變的發(fā)病率有逐年升高的趨勢[9-10]。蔡皓東[1]研究指出，替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)病變患者的發(fā)病年齡為21 ～68 歲，平均發(fā)病年齡為39.5 歲，其中男性患者和女性患者的比例約為3:1 ；患者服用替比夫定后發(fā)生周圍神經(jīng)病變的時間為4 ～25 個月，平均時間為14 個月。本研究中替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)病患者的發(fā)病年齡偏大（平均年齡為59.3 歲），且其服用替比夫定后發(fā)生周圍神經(jīng)病變的時間較短（平均時間為7.7 個月）。這與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不一致。有研究指出，替比夫定相關(guān)肌肉病變患者的發(fā)病年齡為18 ～30 歲，且男性患者多于女性患者[5，10]。本研究中發(fā)生替比夫定相關(guān)肌肉病變的患者均為男性。這與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致。目前，國內(nèi)外尚無替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)、肌肉病變的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究結(jié)合國內(nèi)外的文獻(xiàn)[1，5，9，11，12]，提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）在服用替比夫定的過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)、肌肉癥狀和體征，且停藥后此類癥狀和體征明顯緩解或消失。2）存在肢體無力、麻木、肌肉酸痛、四肢遠(yuǎn)端對稱性感覺及運(yùn)動功能障礙等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差、乳酸酸中毒等臨床表現(xiàn)。3）存在四肢手套、襪套樣感覺異常、肌力減退、腱反射減退或消失、肌肉壓痛、肌肉萎縮等體征。4）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清CK、CK-MB 的水平存在不同程度的升高。5）進(jìn)行肌電圖檢查顯示存在肌源性、周圍神經(jīng)源性損害。6）排除由其他疾病、其他藥物或運(yùn)動因素等導(dǎo)致的周圍神經(jīng)、肌肉病變。目前，臨床上尚不清楚替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)、肌肉病變的發(fā)病機(jī)制。有研究指出，替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)病變以神經(jīng)纖維軸索損害為主，替比夫定相關(guān)肌肉病變的發(fā)生與患者存在線粒體功能障礙有關(guān)[5，6，9]。關(guān)于藥物所致CK升高的毒理分級，目前世界衛(wèi)生組織（WHO）尚無統(tǒng)一的分級標(biāo)準(zhǔn)。有報(bào)道稱，患者在服用替比夫定后其血清CK 的水平升高3 ～4 級（即高于正常值上限7 倍以上）與其發(fā)生臨床不良事件有關(guān)[13-14]。本研究中病例4 血清CK 升高未達(dá)到5 倍卻已發(fā)生肌肉病變。由此可見，單純以患者血清CK 水平升高的幅度來判斷其是否發(fā)生周圍神經(jīng)、肌肉病變并不可取，應(yīng)結(jié)合其臨床表現(xiàn)、進(jìn)行肌電圖檢查的結(jié)果等來診斷其病情。CK 含有2 個亞基（M 和B）及4 種同工酶（MM、MB、BB、MiMi），分析CK 同工酶的變化對鑒別診斷某些疾病具有重要的意義。肌肉損傷患者的臨床表現(xiàn)以血清CK-MM 的水平升高為主，而心肌受損和甲狀腺機(jī)能減退可導(dǎo)致血清CK-MB 的水平升高[5]。就替比夫定相關(guān)周圍神經(jīng)、肌肉病變患者來說，只檢測其血清CK-MB 的水平存在明顯的局限性，應(yīng)聯(lián)合檢測其血清CK-MM 的水平。Mb 是一種分子量為17500 道爾頓且包含175 個氨基酸的多肽鏈，存在于動物的肌細(xì)胞中，其功能是儲存氧氣，當(dāng)機(jī)體需要時再釋放氧氣。有報(bào)道稱，血清Mb 水平的異常升高可引起橫紋肌溶解癥[5，15，16，17]。此外，血清Mb 水平的異常升高還可引起急性腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂等一系列并發(fā)癥[18]。

綜上所述，替比夫定可引起周圍神經(jīng)、肌肉病變。因此，在患者服用此藥的過程中應(yīng)定期監(jiān)測其Mb、CK、CK-MB、CK-MM 等指標(biāo)的變化情況，積極預(yù)防其發(fā)生周圍神經(jīng)、肌肉病變。若患者在用藥后發(fā)生周圍神經(jīng)、肌肉病變，應(yīng)讓其立即停藥，改用其他抗病毒藥物進(jìn)行治療，必要時還需使用維生素B12、呋喃硫胺片等藥物對其進(jìn)行治療。