云 夢，朱振剛

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

肺間質(zhì)纖維化是一種累及肺泡、肺間質(zhì)、細支氣管的慢性進展性肺間質(zhì)炎癥性疾病。此病具有起病隱匿、病因病機不明、患者預后差及死亡率高等特點。此病患者需要長期或反復住院，可嚴重影響其生存質(zhì)量。目前西醫(yī)常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗纖維化制劑等藥物治療肺間質(zhì)纖維化。用此類藥物治療肺間質(zhì)纖維化雖然可取得一定的療效，但存在副作用大、價格昂貴等缺點。中醫(yī)學中并無肺間質(zhì)纖維化這一病名，根據(jù)其臨床特點可將其歸于“肺痿”、“肺痹”等范疇。隨著現(xiàn)代中醫(yī)學的發(fā)展，中醫(yī)藥在肺間質(zhì)纖維化的治療中越來越受到重視。有報道稱，用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化具有療效好、不良反應(yīng)少、費用低及患者對治療的依從性高等優(yōu)點。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是指能夠從大量、繁雜、散碎的數(shù)據(jù)中提取有價值的信息、總結(jié)潛藏規(guī)律的一種技術(shù)。目前，已有一些研究者應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的情況，希望通過應(yīng)用該技術(shù)從散碎、不成體系的臨床經(jīng)驗中總結(jié)出能夠指導臨床工作的一般規(guī)律。本文主要是基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的進展。

1 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的資料來源、研究方法和工具

肺間質(zhì)纖維化的數(shù)據(jù)挖掘資料主要來源于各網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫、各高校圖書館藏書及臨床真實病例，包括發(fā)表的現(xiàn)代中醫(yī)藥研究期刊論文、中醫(yī)藥碩博論文、古代醫(yī)籍醫(yī)案、患者的住院及門診數(shù)據(jù)等。數(shù)據(jù)挖掘方法包括頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析、因子分析、異常點發(fā)掘等。頻數(shù)分析是進行該研究必不可少的統(tǒng)計方法；聚類分析、因子分析可對繁雜的癥狀、舌脈、復方及藥物進行分類、歸納；關(guān)聯(lián)分析通常用來挖掘藥物間的配伍關(guān)系。進行數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用的統(tǒng)計工具包括Microsoft Office Excel、Epi Data、Access數(shù) 據(jù) 庫、SPSS Statistics、SPSS Clementine、SPSS Modeler、“中醫(yī)傳承輔助平臺”、“中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院科研病例采集系統(tǒng)”、“名老中醫(yī)學術(shù)思想挖掘平臺”、“中醫(yī)藥關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘軟件”、“肺病現(xiàn)代文獻數(shù)據(jù)庫”。其中大多數(shù)研究者均使用Microsoft Office Excel建立的數(shù)據(jù)庫，并應(yīng)用SPSS系列軟件進行數(shù)據(jù)挖掘。

2 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究肺間質(zhì)纖維化的臨床特征

目前，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究肺間質(zhì)纖維化臨床特征的資料包括臨床病例資料[1-6]和數(shù)據(jù)庫中的臨床研究文獻[7-8]兩種。前者（臨床病例資料）存在樣本小、地域性明顯等缺點，后者（數(shù)據(jù)庫中的臨床研究文獻）則存在主觀性、統(tǒng)計偏移及病例來源不穩(wěn)定等問題。采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進行研究的大致方法是對肺間質(zhì)纖維化的臨床證候進行頻數(shù)分析，然后進行聚類分析和因子分析，歸類出相關(guān)癥狀組，提取證素，并總結(jié)臨床證型。通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進行研究發(fā)現(xiàn)，眾多研究者均肯定氣短、咳嗽為肺間質(zhì)纖維化最常見且貫穿病程始終的癥狀。對于本病的證素，眾多研究者均認為“氣虛”、“陰虛”、“血瘀”為本病的證素。關(guān)于“痰濁”、“痰濕”、“痰熱”、“陽虛”[1]等是否為本病的證素，眾多研究者尚未達成一致?？紤]這可能與文獻中病例的地域因素及患者的病情是否處于急性期等有關(guān)。在肺間質(zhì)纖維化的病位方面，絕大多研究者都肯定了肺、腎二臟為肺間質(zhì)纖維化的主要病位。趙仲雪[7]將經(jīng)絡(luò)列入肺間質(zhì)纖維化的病位證素中，并證明了經(jīng)絡(luò)在本病發(fā)生發(fā)展中的重要地位。張紓難[2]不同于其他研究者，提出了“心氣虛”證，強調(diào)了“心”在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用（考慮這可能與肺間質(zhì)纖維化患者隨著病情的進展會出現(xiàn)肺動脈高壓、肺源性心臟病等有關(guān)）。但這一結(jié)論值得商榷。肺間質(zhì)纖維化虛實夾雜的病機特點得到研究者的廣泛認同。趙仲雪[7]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化中，實性證素的占比高于虛性證素，并認為本病的病機為虛實夾雜且以實為主?；竦萚8]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化中，虛性證素的占比略多于實性證素。導致兩位學者研究結(jié)論不同的原因可能是其納入研究文獻的時間不同。在肺間質(zhì)纖維化的證型方面，雖然眾多研究者未能達成一致，但總體不離肺、腎、經(jīng)絡(luò)與氣虛、陰虛、血瘀的排列組合。此外，也有研究者研究了證素、證型與肺間質(zhì)纖維化患者各項臨床指標的關(guān)系。薛寒[3]研究發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛型和氣陰兩虛型肺間質(zhì)纖維化患者的血氧飽和度（oxygen saturation of blood，SaO2）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）均低于其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者。這提示脾腎陽虛和氣陰兩虛可能是肺間質(zhì)纖維化發(fā)展到中晚期的表現(xiàn)，對于此類患者在臨證時要慎用攻伐之品。付小芳等[4]研究肺間質(zhì)纖維化患者的虛證與肺CT評分、36項健康狀況調(diào)查問卷（the MOS 36-item Short-Form Health Survey，SF-36）評分之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肺脾腎虛型與肺腎虛型肺間質(zhì)纖維化患者的肺CT評分均高于其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者，其SF-36評分中的軀體功能評分均低于其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者。這說明，與其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者相比，肺脾腎虛型與肺腎虛型肺間質(zhì)纖維化患者的病情更加嚴重。孫慶亮[5]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化患者中，氣陽兩虛、痰瘀內(nèi)結(jié)型肺間質(zhì)纖維化患者的占比最高，且具有平均年齡大、男性患者為主等特點，而氣陰兩虛、痰熱內(nèi)蘊型肺間質(zhì)纖維化患者則具有平均年齡小、服用激素多等特點。

3 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的進展

3.1 治療肺間質(zhì)纖維化的中藥方劑

在應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中藥方劑配伍的規(guī)律進行研究時，根據(jù)資料的來源可將研究內(nèi)容分為古代方劑研究和現(xiàn)代復方研究。絕大多數(shù)文獻對治療肺間質(zhì)纖維化的古代方劑進行研究的關(guān)鍵詞均為“肺痿”、“肺痹”。相關(guān)文獻中治療“肺痿”時應(yīng)用頻率最高的單味中藥為甘草，且其中應(yīng)用頻率較高的中藥多入于肺經(jīng)，亦有入于脾經(jīng)、胃經(jīng)的中藥[8]。相關(guān)文獻中治療“肺痿”時應(yīng)用頻率最高的中藥種類為補虛藥（其中又以補氣藥、補陰藥最為常用），其次為化痰止咳平喘藥。這說明，我國古代醫(yī)家在治療“肺痿”時多以補氣養(yǎng)陰為主要原則。相關(guān)文獻中治療“肺痹”時應(yīng)用頻率最高的單味中藥為杏仁，常用的藥對為杏仁與瓜蔞皮、茯苓、郁金的配伍[9]。其他應(yīng)用頻率較高的中藥有茯苓、桔梗、瓜蔞皮、半夏、紫菀、人參等?？梢姡覈糯t(yī)家治療“肺痹”時的主要原則為止咳化痰平喘兼補肺氣。曹愛玲等[10]分別對治療“肺痿”、“肺痹”的古方進行挖掘研究，認為“肺痹”向“肺痿”的轉(zhuǎn)變就是肺間質(zhì)纖維化的過程，并指出在臨床上應(yīng)按照早期“肺痹”、中期“痹中有痿”、晚期“肺痿”的規(guī)律對肺間質(zhì)纖維化進行辨證論治。

關(guān)于現(xiàn)代復方的研究，多數(shù)學者均肯定了補氣藥、補陰藥、活血藥在肺間質(zhì)纖維化治療中的主導地位[11-15]。另外，止咳化痰平喘藥在此病的治療中也經(jīng)常使用。對相關(guān)文獻中治療肺間質(zhì)纖維化藥物的使用頻率進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，黃芪以絕對優(yōu)勢成為現(xiàn)代復方中治療本病最常用的藥物。在藥物歸經(jīng)方面，治療肺間質(zhì)纖維化的藥物中入肺經(jīng)的藥物應(yīng)用頻率最高，其次為入脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)的藥物。黃云鑒[16]研究發(fā)現(xiàn)，在使用現(xiàn)代復方治療肺間質(zhì)纖維化的文獻中，入肺經(jīng)、肝經(jīng)藥物的使用頻數(shù)相當。有報道稱，治療肺間質(zhì)纖維化中藥的“四氣五味”以味甘、苦、辛和性寒、溫、平為主[17]。宋雅琳等[18]以秦嶺-淮河為界研究我國南北方治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）藥物的性味歸經(jīng)分布及配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在我國北方發(fā)表的文獻數(shù)量是南方的3倍，并總結(jié)我國南北方治療IPF時使用頻率較高的藥物有黃芪、黨參、人參、白術(shù)、甘草、川芎、當歸、丹參、桃仁、半夏、麥冬、五味子、地龍等，其中補氣、活血藥較多。與我國南方地區(qū)相比，北方地區(qū)在治療肺間質(zhì)纖維化時使用了更多的溫熱藥物，這可能與我國北方地區(qū)的地理氣候及居民的體質(zhì)等因素有關(guān)。在治療肺間質(zhì)纖維化藥物的性味方面，我國南北方地區(qū)無顯著差異，均以甘、苦之藥為主。我國北方地區(qū)治療肺間質(zhì)纖維化的藥對多是由黃芪與不同藥物組成，我國南方地區(qū)治療此病的藥對除了由黃芪與不同藥物組成外，還多由養(yǎng)陰生津藥組成。這說明，我國北方地區(qū)治療肺間質(zhì)纖維化時多采用益氣藥，以達到減輕患者喘息、乏力等癥狀的目的；我國南方地區(qū)治療此病時多采用養(yǎng)陰生津藥，以改善患者早期干咳無痰的癥狀。對比古今方劑配伍的規(guī)律可以發(fā)現(xiàn)，古今醫(yī)家治療肺間質(zhì)纖維化多以補虛藥（尤其是補氣藥、補陰藥）為主。除補虛藥外，我國古代醫(yī)家還經(jīng)常采用止咳化痰平喘藥治療此病，而現(xiàn)代醫(yī)家則多用活血化瘀藥治療此病[19]?？紤]導致這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因有兩個：一是現(xiàn)代臨床上多采用抗生素治療肺部感染，中醫(yī)藥一般只用于治療穩(wěn)定期肺間質(zhì)纖維化；二是在現(xiàn)代中醫(yī)學中，絡(luò)病理論越來越多地應(yīng)用到肺間質(zhì)纖維化的治療中。

3.2 名中醫(yī)治療肺間質(zhì)纖維化的經(jīng)驗

通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可以提取名中醫(yī)臨證時使用的高頻藥物和常用藥對，便于廣大臨床醫(yī)生理解名中醫(yī)的臨證思維，繼承名中醫(yī)的學術(shù)思想。米烈漢教授提出了以“宗氣為本”論治“肺痿”的理論，認為在治療本病時應(yīng)從中焦入手，固護脾胃、振奮宗氣、化生氣血、通利心肺；他常用活血通絡(luò)之品以通利血脈，常用藥包括紫蘇子、萊菔子、葶藶子、黃芪、雞血藤、當歸、甘草、陳皮、茯苓、厚樸、丹參等[20]。周平安教授認為，肺間質(zhì)纖維化患者的病機中氣虛與邪實同在，肺氣虛損為本，瘀血、痰、熱為標，氣虛生痰成瘀，痰瘀互結(jié)久而化熱，三者藏伏于肺絡(luò)，致使肺失宣降而發(fā)病，故應(yīng)以益氣活血、清熱化痰、通絡(luò)開痹為治療大法[21]。周教授在治療本病時強調(diào)痰瘀同治，常選用穿山龍、浙貝母、瓜蔞皮等化痰兼具散結(jié)或活血化瘀功效的藥物，常用藥為生黃芪、當歸、生甘草、穿山龍、浙貝母、金銀花、靈芝、石韋、紅景天、紫菀，并常用金銀花、雞血藤、半邊蓮、半枝蓮、葶藶子等組合成多組藥對。姜良鐸教授認為，肺間質(zhì)纖維化可分為早、中、晚三期，又可分為急性加重期與緩解期；反復外感、感受環(huán)境毒邪、肺腎虧虛是本病的發(fā)病原因，痰瘀深伏凝結(jié)、肺絡(luò)痹阻是其發(fā)病的關(guān)鍵；本病早期的病機多為痰瘀阻絡(luò)、肺失宣降，中期的病機多為痰瘀阻絡(luò)、肺氣虧虛，晚期的病機多為痰瘀阻絡(luò)、腎氣虧虛[22]。姜教授常從肝論治此病，治療大法為疏肝清熱、平肝熄風，常用藥為貝母、知母、瓜蔞、水蛭、海蛤殼、丹參。張艷萍教授常用紅景天治療肺間質(zhì)纖維化，并多與破血、益氣、養(yǎng)陰、通絡(luò)、化痰、軟堅散結(jié)之品配伍，常用藥對包括紅景天與旋復花、海浮石與紅景天、海浮石與旋復花、莪術(shù)與旋復花、莪術(shù)與紅景天、三棱與莪術(shù)、海浮石與三棱等[23]。王書臣教授以“肺痹”論治IPF，認為陽氣虛損是其病機之本（其中又以腎陽虛、腎氣虛為根本），血瘀、痰濕、風寒等為標實，治療時當培元溫陽以治本，“金郁泄之”以治標[24]。呂曉東教授認為，IPF屬于絡(luò)病的范疇，其急性期的病機為肺熱絡(luò)瘀，緩解期的病機為“肺虛絡(luò)瘀”，應(yīng)以補虛化痰、止咳通絡(luò)為治療原則，常用藥有甘草、桔梗、杏仁、麥冬、款冬花、紫菀、黃芪、陳皮、茯苓、地龍、桂枝、鱉甲、黃芩、丹參、桑椹、當歸、白術(shù)[25]。名老中醫(yī)的治療經(jīng)驗是中醫(yī)的寶貴財富。通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可提煉大量名老中醫(yī)的臨床處方及醫(yī)案蘊藏的辨證要素、常用方劑、方藥配伍、用藥劑量、加減用藥原則等，為肺間質(zhì)纖維化的治療提供了臨床思路和經(jīng)驗，為今后的研究提供了指引和方向。

3.3 其他與肺間質(zhì)纖維化相關(guān)的研究

滑振等[26]研究基于文獻的穴位貼敷防治慢性復雜性肺疾病的取穴、用藥規(guī)律，總結(jié)出治療慢性復雜性肺疾病的常用穴位及使用頻率高的藥物，并通過聚類、關(guān)聯(lián)分析得到治療此類疾病的常用藥對。馬林納等[27]應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的具體療法、劑型、頻率，發(fā)現(xiàn)在符合篩選標準的臨床治療文獻中，單味中藥黃芪、甘草和丹參出現(xiàn)的頻率居于前三位，并通過關(guān)聯(lián)分析得到高頻關(guān)聯(lián)強度中藥（以健脾益氣、溫補脾肺藥為主）組合6組。劉妍彤等[28]通過研究中醫(yī)從絡(luò)論治IPF機制的文獻，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵靶點可能是轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、Smad3、NF-kβ，結(jié)合靶點的關(guān)聯(lián)分析與相關(guān)機制研究，推測中醫(yī)從絡(luò)論治IPF的主要機制可能與介導TGF-β1/Smads信號通路、調(diào)控MMPs/TIMPs的表達、抗氧化應(yīng)激與抑制細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積等有關(guān)。

4 小結(jié)

本文通過檢索、總結(jié)相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化主要集中在證素特點、證型分布、方劑配伍規(guī)律、名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)等方面。相關(guān)文獻存在樣本量小、地域性強、標準不統(tǒng)一等缺陷，希望未來能開展長期追蹤、大樣本、多中心的研究來彌補這部分的空白。另外，中醫(yī)理法方藥與現(xiàn)代靶點機制在肺間質(zhì)纖維化治療中的研究也很值得期待。