鐘偉寧，伍 俊 （.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東湛江 524000）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）。肺栓塞（PE）形成的栓子類型包括血栓、脂肪栓和空氣栓塞等，其中以血栓最為常見，因此通常所稱作的肺栓塞即為肺血栓栓塞癥。血栓事件的發(fā)生常伴隨更高的死亡率和不良預(yù)后，且因其隱匿性而容易出現(xiàn)漏診、誤診等，早期的PE診斷和治療對(duì)降低漏診率、病死率具有重要的意義。本文主要對(duì)癌癥治療干預(yù)措施相關(guān)的血栓風(fēng)險(xiǎn)和其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以提高臨床對(duì)癌癥治療相關(guān)VTE 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，權(quán)衡治療和血栓形成的平衡點(diǎn)，改善患者的預(yù)后。

1 手術(shù)

研究者們針對(duì)手術(shù)是否作為VTE 的危險(xiǎn)因素展開了相當(dāng)多的研究，經(jīng)歷了約半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，手術(shù)因素與VTE 的關(guān)系也逐漸被報(bào)道。在國外，一項(xiàng)接受普通泌尿外科手術(shù)的研究中，收集了所有泌尿外科手術(shù)治療的病例，目的是為了分析深靜脈血栓和肺栓塞的事件，患者在接受手術(shù)治療后30 d 內(nèi)，深靜脈血栓事件明顯增多，其中主要手術(shù)所占的比例為：膀胱切除術(shù)/尿流改道術(shù)的發(fā)生率最高（3.96%），其次為部分膀胱切除術(shù)（2.35%）和開放性根治性腎切除術(shù)（1.67%）。在同等隊(duì)列中，對(duì)所有手術(shù)肺栓塞發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，占比最大的是膀胱切除術(shù)/尿液轉(zhuǎn)流術(shù)（2.85%）[1]。最近，國外一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)研究為了分析得出手術(shù)后患者出現(xiàn)VTE 的概率，篩選出接受血管手術(shù)、胃腸道手術(shù)、婦科手術(shù)、髖關(guān)節(jié)或膝蓋置換術(shù)、骨折等手術(shù)的患者，研究后發(fā)現(xiàn)，接受所有類型手術(shù)治療后的肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)在12 周內(nèi)均顯著升高[2]。Daddi 等[3]指出，接受胸外科手術(shù)治療后的肺癌患者出現(xiàn)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高，但其形成原因與多種因素有關(guān)，相關(guān)機(jī)制復(fù)雜，手術(shù)部位的損傷在其中扮演著特定的角色，長的血管殘端與原位血栓形成密切相關(guān)，原位血栓的脫落可以導(dǎo)致深靜脈血栓及肺栓塞事件的發(fā)生，除此之外，結(jié)扎部位的血管內(nèi)膜剝離、血管軸的過度傾斜所致的狹窄或血流異常均可能作為潛在的技術(shù)因素，從而引起接受手術(shù)患者VTE 的發(fā)生。手術(shù)是惡性腫瘤患者中最常見的治療方法之一，其與VTE的形成密切相關(guān)，因此提高對(duì)惡性腫瘤患者術(shù)后的血栓監(jiān)測具有十分重要的意義。

2 化療

Blom 等[4]發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，接受化學(xué)療法患者的VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加至少了2 倍。一項(xiàng)針對(duì)化療患者出現(xiàn)肺栓塞的研究表明，接受化療的患者常出現(xiàn)無癥狀的肺栓塞事件，隨之而來的是更高的死亡率與不良預(yù)后，無癥狀肺栓塞因其隱匿性而常被低估[5]。因此臨床中更應(yīng)重視早期預(yù)防肺栓塞的發(fā)生。

2.1 鉑類抗癌藥

早在20 世紀(jì)80 年代，便有文獻(xiàn)報(bào)道了順鉑與血栓形成的關(guān)系。一項(xiàng)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比惡性腫瘤中選擇順鉑與非順鉑的化學(xué)療法，接受順鉑的患者的VTE增加了3倍[6]。以順鉑為基礎(chǔ)的化療相關(guān)的廣泛血管并發(fā)癥已得到充分文獻(xiàn)證明，在一項(xiàng)前瞻性大數(shù)據(jù)研究中，鉑類藥物療法與VTE 顯著相關(guān)，在此類藥物中，接受順鉑治療的患者與奧沙利鉑相比的發(fā)生率也更高[7]。

2.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）

他莫昔芬是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在乳腺癌和卵巢癌中應(yīng)用于抑制癌細(xì)胞的生長。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)增加2～7 倍[8-10]。他莫昔芬是結(jié)構(gòu)類似雌激素的抗雌激素藥物，其通過與雌二醇競爭雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定復(fù)合物，經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入癌細(xì)胞核內(nèi)，從而起到抗癌生長的作用。Jiang 等[11]提出，他莫昔芬的這種競爭作用，能起到刺激雌激素分泌的水平，從而導(dǎo)致雌激素相關(guān)VTE 風(fēng)險(xiǎn)升高的結(jié)果。另一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬也與血栓的形成有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于雷洛昔芬在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中引起血栓的研究中，與安慰劑相比，雷洛昔芬的VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加了2 倍[12]。一項(xiàng)納入多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的24 523 名婦女的薈萃分析顯示，雷洛昔芬引起的VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加了62%[13]。然而，雷洛昔芬的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)似乎小于他莫昔芬。在對(duì)比雷洛昔芬與他莫昔芬在乳腺癌的一級(jí)預(yù)防的試驗(yàn)中，雷洛昔芬的VTE風(fēng)險(xiǎn)降低了30%[14]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)藥物

免疫調(diào)節(jié)的亞胺類藥物(IMIDs)，諸如沙利度胺和來那度胺等，目前尚未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用沙利度胺、沙利度胺衍生物或來那度胺會(huì)增加VTE 的風(fēng)險(xiǎn)。但是，在與糖皮質(zhì)激素或其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)增加約10%～40%[15]。單獨(dú)使用沙利度胺時(shí)，MM 的血栓發(fā)生率低于5%，而沙地度胺聯(lián)合地塞米松治療的發(fā)生率低于10%～20%，沙利度胺化療的發(fā)生率則為20%～40%[16-20]。IMIDs 引起VTE 的機(jī)制是多因素綜合影響的。在一項(xiàng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有強(qiáng)化蛋白酶活化受體-1（PAR-1）的表達(dá)，血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體，能夠結(jié)合凝血酶并參與血小板的聚集作用，而這種增強(qiáng)作用促進(jìn)了VTE 的形成[21]。在接受沙利度胺治療的患者中觀察到，其內(nèi)源性抗凝分子蛋白S、抗凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白水平下降，最終引起VTE 的發(fā)生[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)，組織因子和血管內(nèi)皮生長因子的變化，以及活化蛋白C 抵抗的作用，可能在血栓形成中起著一定的影響[23-24]。

讓人意外的是，在MM 患者中，蛋白酶抑制劑硼替佐米似乎能使免疫調(diào)節(jié)的亞胺類藥物引起的血栓作用失效[25]。有研究指出，硼替佐米能引起血小板計(jì)數(shù)的減少以及抑制血小板的聚集，減少血液黏稠的情況，從而起到抗血栓形成的作用[26]。

3 靶向治療

3.1 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑（VEGF抑制劑）

對(duì)15 956 名貝伐珠單抗治療晚期惡性腫瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的7 956名患者進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果顯示，服用貝伐珠單抗的患者相對(duì)于對(duì)照者，發(fā)生VTE的RR 為1.33[27]。目前，貝伐珠單抗與VTE 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚未研究清楚，還需要進(jìn)一步的研究分析。其他新一代的酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和凡德他尼），在尚有的meta 分析中未發(fā)現(xiàn)與血栓形成有關(guān)[28-29]。

3.2 表皮生長因子抑制劑（EGFR抑制劑）

有研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR 抑制劑與VTE 的顯著增加有關(guān)，在對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，通過比較有和沒有EGFR 抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)方案，發(fā)現(xiàn)VTE 的RR 為1.5，PE 的RR為1.6[30]。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近些年來提出的新型靶向治療藥物，目前主要用于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌等患者的治療中，ICI 的出現(xiàn)無疑給許多癌癥患者帶來了福音，但其所帶來的不良反應(yīng)需要得到更多的重視。

Sussman 等[31]首次提出，免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI引發(fā)黑色素瘤患者的VTE 發(fā)生率很高。ICI 使用情況下與癌癥相關(guān)的血栓形成的機(jī)制尚未完全明了。多項(xiàng)研究表明，癌細(xì)胞是能夠通過增加組織因子和纖溶酶原激活因子-1的表達(dá)來直接激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并釋放微粒和激活其他凝血因子[32-35]。另外，癌細(xì)胞能夠分泌炎性細(xì)胞因子，并且刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子（TNF）-α 和白介素-1β，從而間接地激活了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[36-37]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，通過程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的抑制作用還可以進(jìn)一步加劇這種已經(jīng)促炎的狀態(tài)，炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生隨后抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓形成反應(yīng)并促進(jìn)了其促凝活性，最終導(dǎo)致靜脈血栓的產(chǎn)生[38]。

4 抗代謝藥

5-氟尿嘧啶目前應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中，是一種重要的抗代謝類抗癌藥物。在最近的一項(xiàng)數(shù)據(jù)庫分析中，研究人員通過隨訪轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者，確定了5-氟尿嘧啶是11 086例研究病例中VTE的危險(xiǎn)因素[39]。5-氟尿嘧啶促進(jìn)的血栓形成的機(jī)制是復(fù)雜的。研究表明，5-氟尿嘧啶可以通過誘導(dǎo)血管痙攣從而引起血栓的形成[40]。也有研究發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶通過影響自由基的產(chǎn)生（如硝基氧化氮和活性氧），進(jìn)而參與血栓形成的過程[41-43]。另外，有研究表明，5-氟尿嘧啶可以引起血管內(nèi)皮的損傷效應(yīng)，進(jìn)而參與血栓的形成[44]。

5 中心靜脈導(dǎo)管

中心靜脈導(dǎo)管主要用于構(gòu)建靜脈給藥的途徑、測量中心靜脈壓和血液透析等，包括中心靜脈導(dǎo)管CVC和經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管PICC。在癌癥患者中，中心靜脈導(dǎo)管被廣泛應(yīng)用以進(jìn)行化療。一項(xiàng)研究報(bào)道，成人患者中有癥狀表現(xiàn)的導(dǎo)管相關(guān)深靜脈血栓形成的發(fā)生率為0.3%～28%[45-47]。但很少超過28%的上限值，而通過靜脈造影確定的導(dǎo)管相關(guān)的深靜脈血栓的發(fā)生率為30%～60%[48]。中心靜脈導(dǎo)管與靜脈血栓形成密切相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究也得出了上述結(jié)論，該研究納入了13 例嚴(yán)重感染新型冠狀病毒肺炎的患者，目的是為了確定13 例患者中心靜脈置管后靜脈血栓事件的發(fā)生率，所有患者因病情需要均進(jìn)行了體外膜肺氧合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者均經(jīng)歷了靜脈血栓栓塞：10 例（76.9%）發(fā)生了與導(dǎo)管相關(guān)的深靜脈血栓形成，2 例（15.4%）發(fā)生了獨(dú)立的肺栓塞，1 例（7.7%）發(fā)生了與導(dǎo)管相關(guān)的深靜脈血栓形成和肺栓塞。由此可見，進(jìn)行體外膜肺氧合治療患者具有顯著的VTE風(fēng)險(xiǎn)[49]。

有研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管大小、類型、尖端位置、插入部位、導(dǎo)管停留的時(shí)間和靜脈插入的次數(shù)均是導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的危險(xiǎn)因素[50]。目前中心靜脈導(dǎo)管引起血栓形成的機(jī)制大致如下所述。PICC 導(dǎo)管使得手臂周圍大部分靜脈的橫截面直徑增加，從而導(dǎo)致靜脈的淤積情況[51]。另外，周圍插入的中央導(dǎo)管尖端常出現(xiàn)移動(dòng)，因此容易傷害內(nèi)皮組織[52]。若再考慮化療所帶來的VTE風(fēng)險(xiǎn)，綜合上述病理因素，PICC導(dǎo)管作為血栓形成的理性場所也就理所應(yīng)當(dāng)了。在美國進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血栓形成事件中有70%在插入導(dǎo)管的第1周發(fā)生，而在第2周發(fā)生了30%，此后再無發(fā)現(xiàn)血栓形成[53]。因此，提出2 周內(nèi)預(yù)防性抗凝治療或許具有重要的臨床意義。

6 其他治療

諸如促紅細(xì)胞生成劑（ESA）和促紅細(xì)胞生成素（EPO）等常在癌癥患者中被用于治療貧血，特別是血液系統(tǒng)癌癥患者。據(jù)報(bào)道，接受化學(xué)放射治療的陰道癌或?qū)m頸癌患者，使用ESA 可使VTE 發(fā)生率從3%增加到23%[54]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，在3 728 例接受ESA 治療的患者中，有229 例發(fā)生了VTE 事件[55]。在對(duì)57 項(xiàng)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，接受ESA 的癌癥患者VTE 的RR 為1.5～1.67[55-56]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，EPO被認(rèn)為是癌癥患者血栓形成的重要因素，OR 為1.83[57]。而在另一篇研究報(bào)道中，ESA似乎不會(huì)增加骨髓增生異?；颊呱铎o脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[58]。

粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF 主要用于治療和預(yù)防癌癥患者化療后引起的粒細(xì)胞缺乏癥，其作用于造血祖細(xì)胞，起刺激中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖和成熟。在一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，在胃腸道癌、肺癌和淋巴瘤的VTE 比值比為2.09[57]。接受G-CSF 進(jìn)行干細(xì)胞捐贈(zèng)的健康患者的促凝血因子增加，包括von Wille‐brand 因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、D-二聚體和凝血酶原片段，這可能會(huì)影響其中的某些風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致靜脈血栓栓塞的發(fā)生[59]。

7 放射療法

盡管已知輻射會(huì)誘發(fā)炎癥，內(nèi)皮細(xì)胞活化和細(xì)胞死亡，但尚未明確是否與血栓形成相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究分析檢查DVT 的比率后發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總的VTE 復(fù)發(fā)率也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，輻射也沒有被確定為重要的血栓形成危險(xiǎn)因素[57]。

8 小結(jié)

針對(duì)罹患惡性腫瘤的患者，目前已有不少有效的手段用于治療和改善患者的病情，包括手術(shù)、化療、靶向治療、放射治療等。近幾年，隨著新型化療藥物和靶向治療藥物在惡性腫瘤患者的治療中大放異彩，相對(duì)應(yīng)的不良事件風(fēng)險(xiǎn)也隨之而來。大量研究表明，癌癥患者所接受的治療手段與VTE 形成密切有關(guān)，因此充分評(píng)估癌癥患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，提高對(duì)肺栓塞的預(yù)警，平衡癌癥患者的治療干預(yù)與風(fēng)險(xiǎn)管理具有十分重要的意義。