王一晨，楊文山，董憲喆，胡 園

1 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心 藥劑科，北京 100853；2 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100053

2018 年，全世界約有210 萬新增肺癌病例，180 萬例死亡；排在第2 位的是乳腺癌，每年同樣有近210 萬新增確診患者，死亡率為6.6%；后面依次為前列腺癌、結(jié)腸癌、非黑色素瘤、胃癌等[1]。在發(fā)達(dá)國家，肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的發(fā)生率最高，而在發(fā)展中國家，胃癌、肝癌、食管癌和宮頸癌的發(fā)生率居于前列[2]。由于人口增長及老齡化等原因，癌癥發(fā)生率將在全球范圍內(nèi)持續(xù)增長。探討癌癥的發(fā)生機(jī)制，創(chuàng)新治療策略以挽救患者，成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)問題之一。癌癥發(fā)生普遍被認(rèn)為是一個多步驟、多因素驅(qū)動的進(jìn)行性發(fā)展的過程，涉及新的癌細(xì)胞集落的傳播、侵襲、存活和生長的改變，這些細(xì)胞集落由細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，機(jī)制比較復(fù)雜[3]。單核細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)因子、細(xì)胞因子、生長因子招募后進(jìn)一步分化，產(chǎn)生了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumorassociated macrophage，TAM)[4-5]。長期以來，TAM被歸類為免疫細(xì)胞的一種，具有抗腫瘤作用，而隨著研究越來越深入，人們發(fā)現(xiàn)它在腫瘤進(jìn)展中也發(fā)揮至關(guān)重要的作用[6]。

1 TAM 極化與分型

巨噬細(xì)胞源自髓細(xì)胞系、卵黃囊、胎兒肝祖細(xì)胞的胚胎前體或造血起源的單核細(xì)胞前體，具有良好的增殖能力[7-8]。按照鏡像命名法，巨噬細(xì)胞被分為兩大類，功能狀態(tài)譜的兩個極端[9]：1)在IFN-γ (interferon-γ)、LPS (lipopolysaccharide)、TNF-α (tumor necrosis factor-α)等刺激下可分化為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1 表型)。M1 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥和免疫刺激細(xì)胞因子，觸發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)，分泌活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氮中間體，參與宿主先天防御，并對轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，主要參與Th1 型免疫應(yīng)答，抵御病原體入侵，監(jiān)視腫瘤病變，因而被視為抗腫瘤或“良好”的巨噬細(xì)胞[10-11]。2)在輔助性T 細(xì)胞2 分泌的白細(xì)胞介素(IL-4、IL-10 和IL-13)誘導(dǎo)下分化為替代活化型巨噬細(xì)胞(M2 表型)。M2 表型對輔助性T 細(xì)胞2 所介導(dǎo)的涉及體液免疫、傷口愈合和組織重塑的免疫反應(yīng)至關(guān)重要[10]。另外，M2 型產(chǎn)生生長因子，使組織修復(fù)和血管生成激活，具有高清除活性，可抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答，因而被視為促腫瘤的“不良”巨噬細(xì)胞[12]。M2 表型又可細(xì)分為M2a、M2b 和M2c 三個亞組，M2a 巨噬細(xì)胞由IL-4 或IL-13 引發(fā)，M2b 巨噬細(xì)胞被免疫復(fù)合物Toll 樣受體(toll-like receptor，TLR)和IL-1Ra極化，M2c 巨噬細(xì)胞受IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和糖皮質(zhì)激素的刺激[13]?；趶V泛研究提出，腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中的TAM 大多極化為抗炎巨噬細(xì)胞(M2 表型)，除了能促進(jìn)腫瘤血管形成、生長、各種免疫抑制細(xì)胞因子的表達(dá)外，還具有提升IL-10、TGF-β 和高精氨酸酶-1 的活性、激發(fā)細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)的潛能[14-15]。而這與M1 型巨噬細(xì)胞分泌的包括TNF-α、IL-1b 和IL-12 在內(nèi)的多數(shù)促炎介質(zhì)功能相反[16]。

TAM 可由不同的亞群組成具有不同功能的腫瘤區(qū)域。在胃癌患者病理組織檢測中發(fā)現(xiàn)TAM 主要分布在：1)癌巢周圍(特別是黏膜內(nèi))；2)癌組織壞死灶周圍；3)癌組織小血管周圍和纖維間質(zhì)[17]。TAM 通過調(diào)節(jié)趨化因子、生長因子和清道夫受體的表達(dá)參與腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞通過釋放各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)TAM 極化。清道夫受體CD163和CD206 作為細(xì)胞表面標(biāo)志物在M2 型TAM 中高表達(dá)，被認(rèn)為可用于區(qū)分M2 表型與其他M1 表型巨噬細(xì)胞[18-19]。Notch 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為一種高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，涉及包括增殖、血管生成、缺氧、腫瘤干細(xì)胞活性和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)等多個細(xì)胞生物學(xué)過程，也可參與誘導(dǎo)TAM 極化[20-22]。TLR 的配體(如LPS 或IFN-γ)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M1 表型，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞；輔助型T 細(xì)胞2(T helper 2，Th2)的細(xì)胞因子(如IL-4或IL-13)可刺激巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2 表型，抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[23]。另外，Akt/mTOR通路受到抑制后可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1 型極化；相反地，激活A(yù)kt/mTOR 通路可導(dǎo)致M2 型極化，從而抑制促炎因子的分泌[24]。在腫瘤微環(huán)境中，各種轉(zhuǎn)錄因子如IRF-4、Stat6、PPAR-γ、內(nèi)皮素-2、VEGF-A 和EMAPⅡ都能對替代活化M2 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控作用[25]。TAM 在腫瘤進(jìn)展期的表型是可調(diào)節(jié)的，在初期與M1 型相似，進(jìn)展到晚期則多轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型[26]。此外，因?yàn)椴划a(chǎn)生促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的物質(zhì)，TAM 主要通過促進(jìn)腫瘤的侵襲來增加細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的降解，由此可見TAM 的浸潤程度與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[27]。

2 TAM 和腫瘤微環(huán)境的關(guān)聯(lián)

腫瘤微環(huán)境由多種細(xì)胞，各種化學(xué)因子、細(xì)胞因子，酶類以及胞外基質(zhì)形成。TME 中細(xì)胞種類繁多，包括TAM、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblasts，CAF)、組織特異性間葉細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、固有及特異性免疫細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、骨髓來源抑制細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)[3,28-29]。腫瘤與TME 的關(guān)聯(lián)始于其生長早期并存在于整個發(fā)展過程[30-31]。TME 對腫瘤進(jìn)展的貢獻(xiàn)很大程度上依賴于定居在內(nèi)的“居民”[32-33]。TME 內(nèi)異質(zhì)細(xì)胞對腫瘤初始形成至關(guān)重要。CAF 代表TME 內(nèi)的大多數(shù)基質(zhì)細(xì)胞，可分泌膠原蛋白和細(xì)胞因子等，有助于形成細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)框架[34-35]。細(xì)胞外基質(zhì)被證實(shí)為引發(fā)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[36]。髓源性抑制細(xì)胞(myeloid inhibitory cell，MDSC)是一種多樣的骨髓祖細(xì)胞，它可以產(chǎn)生精氨酸酶1(arginase 1，ARG1)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長并抑制免疫細(xì)胞功能。活化T 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞亞群可在細(xì)胞表面表達(dá)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4，CD152)，這種蛋白能夠作為免疫檢查點(diǎn)分子，下調(diào)T 細(xì)胞并抑制抗腫瘤反應(yīng)[37]。TAM 促進(jìn)腫瘤發(fā)生可以通過以下幾種途徑：1)釋放許多血管生成因子，包括刺激腫瘤內(nèi)血管生成的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子；2)TAM 分泌許多信號分子、生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，從而激活腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，侵襲和轉(zhuǎn)移[38]；3)TAM 有助于TME 中IL-10 和TGF-β高水平表達(dá)[39]，同時還表達(dá)一些低水平的炎性細(xì)胞因子(如 IL-1， IL-6、 IL-12 和 TNF-α)，響應(yīng)來自TME 的刺激[40]，通過各種細(xì)胞因子的作用促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的形成和維持；4)TAM 負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞[7]，如CD8+、NK 和NKT 細(xì)胞，并通過細(xì)胞因子、代謝酶與表面受體相互作用，促進(jìn)免疫抑制性Treg 細(xì)胞和MDSC 的擴(kuò)增。

作為TME 的一員，TAM 的生物活性會受到TME 中各種化學(xué)物質(zhì)影響。LPS、IFN-γ 和GMCSF 通過轉(zhuǎn)錄因子Stat1、IRF1 或IRF5 起作用，以誘導(dǎo)促炎因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、抗腫瘤細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，刺激M1 型TAM活化[15]。腫瘤來源的IL-4、IL-13、IL-10、M-CSF和乳酸，通過轉(zhuǎn)錄因子Stat3/6、Klf2/4 和IRF3/5的作用激活精氨酸酶依賴性精氨酸代謝，促進(jìn)M2 型TAM 的活化[41-43]。TME 中非受體酪氨酸激酶FAK 受到抑制會減少CAF 的募集和遷移，它是巨噬細(xì)胞遷移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[44-45]。鄒奇[46]研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因VPS33B 的表達(dá)與巨噬細(xì)胞免疫浸潤呈負(fù)相關(guān)，它能降低ANXA2 的表達(dá)來調(diào)控趨化因子通路，從而調(diào)控TME 中TAM 的趨化水平，影響患者預(yù)后。吳昊[47]證實(shí)通過敲低LncRNA NR028 的表達(dá)，會使M2 型巨噬細(xì)胞促胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)，B、T淋巴細(xì)胞衰減因子(B-and T-lymphocyte attenuator，BTLA)與巨噬細(xì)胞的表達(dá)呈正相關(guān)。阻斷BTLA可以顯著阻斷巨噬細(xì)胞對T細(xì)胞增殖的抑制[48]。另外，對PD-L1 的阻斷可以顯著阻斷單核-吞噬細(xì)胞對T 細(xì)胞增殖的抑制[49]。張艷青等[50]發(fā)現(xiàn)TGF-β1 下調(diào)miR-155 的表達(dá)，巨噬細(xì)胞會趨向M2型活化，另一方面miR-155 的下調(diào)可使TGFBRⅡ表達(dá)增加，增強(qiáng)TGF-β1 對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)效應(yīng)。相關(guān)報道稱，信號通路如Stat3、Wnt、NF-κB 也參與腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，影響腫瘤進(jìn)展[51-52]，具體機(jī)制尚待證實(shí)。

3 TAM 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲性

腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移包括三個階段：1)腫瘤細(xì)胞之間的解黏附作用和腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附作用；2)腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞分泌蛋白水解酶，使腫瘤細(xì)胞周圍的基質(zhì)發(fā)生降解；3)腫瘤細(xì)胞與原基質(zhì)成分發(fā)生解黏附作用，通過腫瘤細(xì)胞的侵襲性及移動性結(jié)合前方新的基質(zhì)成分形成轉(zhuǎn)移灶[53]。上述過程涉及多種黏附因子、水解酶、金屬蛋白酶的代謝以及細(xì)胞運(yùn)動、淋巴生成轉(zhuǎn)移等機(jī)制[54]。TAM 可分泌生長因子如表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、VEGF[55]、PDGF 以及CXCL 和CCL 家族趨化因子、基質(zhì)降解酶等成分[51]。其中VEGF-C 由M2 型TAM 表達(dá)，可促進(jìn)結(jié)節(jié)淋巴管的生成[56]。在CCL 家族的CCL2 能將炎癥單核細(xì)胞中的CCR2 募集到腫瘤組織中[57-58]?；钚訡CL5 通過結(jié)合趨化因子受體CCR1、CCR3 和CCR5 介導(dǎo)TAM 募集也能促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[59]。侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟是蛋白酶對基膜的破壞，TAM 通過分泌基質(zhì)蛋白、基質(zhì)重塑酶、蛋白酶、組織蛋白酶及趨化因子這些活性物質(zhì)對正常組織間質(zhì)消化和重塑，輔助腫瘤細(xì)胞的惡性行為[7,11]。岳文莉等[60]證實(shí)在晚期腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞由會M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，不僅失去了殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，而且?guī)椭[瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸及免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP 屬于廣泛參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要蛋白酶，能夠降解基膜以及細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而破壞細(xì)胞屏障。M2 型TAM 上調(diào)癌細(xì)胞中MMP-2、MMP-9 的表達(dá)，提高癌細(xì)胞增殖活性，促進(jìn)其侵襲 與遷移[61]。

4 TAM 與腫瘤免疫

形成免疫抑制性微環(huán)境是免疫逃逸機(jī)制的一種。腫瘤免疫抑制性微環(huán)境主要由免疫抑制分子、基質(zhì)成分、抑制性的免疫細(xì)胞以及相關(guān)免疫抑制性細(xì)胞因子構(gòu)成。其中免疫抑制性細(xì)胞主要包括TAM、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、MDSC、癌癥相關(guān)CAF 等，在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮強(qiáng)大的作用。調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞(簡稱Tregs)可誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞溶解以及局部免疫耐受，在自身免疫、癌癥和代謝性炎癥中發(fā)揮作用[62-64]。MDSC 能夠干擾機(jī)體先天免疫功能，抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答[65-66]。癌癥相關(guān)CAF 不僅刺激腫瘤細(xì)胞增殖，還調(diào)節(jié)腫瘤中免疫細(xì)胞的功能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[67]。TAM 受TGF-β 誘導(dǎo)表達(dá)朝向M2 型分化[68]，同時抑制CD4+T 細(xì)胞增殖，阻止T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞攻擊；同時分泌生長因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤組織血管生成[65]。IL-10 是與癌癥相關(guān)的有效免疫抑制細(xì)胞因子，M2 型TAM 分泌TGF-α 和IL-10 可誘導(dǎo)程序性死亡蛋白配體的表達(dá)，以此來抑制T 細(xì)胞對腫瘤的殺傷[69]。另外，它們還抑制自然殺傷細(xì)胞的遷移，通過降低NK 細(xì)胞的功能來抑制免疫反應(yīng)[70]。有研究發(fā)現(xiàn)血管活性腸肽上調(diào)激活的巨噬細(xì)胞的SIRPα 基因及蛋白表達(dá)水平，可競爭性抑制NF-κB 及PI3K-AKT 信號的激活，負(fù)性調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫功能[71]。PD-1 作為免疫球蛋白超家族成員，是一種重要的免疫抑制分子。謝軍[72]收集的100 例胃腺癌患者中，B7-H1陽性表達(dá)高達(dá)65%，作為配體與PD-1 相互作用顯著抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的功能，參與免疫抑制進(jìn)程。

5 TAM 參與新生血管生成

腫瘤往往會建立完備的血液供應(yīng)系統(tǒng)來滿足其代謝的需要。血管為腫瘤生長提供營養(yǎng)和氧氣支持，為臟器轉(zhuǎn)移提供特殊通道，微血管密度越高則越利于癌細(xì)胞生長。在腫瘤微環(huán)境中，TAM以至少兩種可能的方式支持血管生成：1)轉(zhuǎn)分化或直接摻入內(nèi)皮層；2)刺激預(yù)先存在的局部內(nèi)皮細(xì)胞分化[73-74]。TAM 分泌的纖維細(xì)胞生長因子2是一種促血管生成的必需生長因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長、存活和遷移，也能促進(jìn)腫瘤血管生成[9]。在共培養(yǎng)系統(tǒng)中，檢測到巨噬細(xì)胞中VEGF 的表達(dá)顯著增加，提示TAM 是腫瘤微環(huán)境中VEGF 的來源，它可上調(diào)胃癌細(xì)胞中VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成[75]。郭嘉欣等[76]研究驗(yàn)證了硫酸右旋糖苷對胃癌M2 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，促使VEGF 的表達(dá)下調(diào)，血管生成減少。另外，集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF-1)受到刺激后可以調(diào)節(jié)TAM 的募集，借由TAM 對VEGF 的作用，促進(jìn)腫瘤高密度血管網(wǎng)絡(luò)形成[77]。有關(guān)腸道腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)再生的磷酸酶-3 可通過激活TAM 中的MAPK 途徑，刺激TAM 分泌IL-6和IL-8，作用于結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞，激活胞內(nèi)NF-κB途徑，進(jìn)一步促進(jìn)血管生成[78]。韓偉等[79]通過Spearman 等級相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)TAM 與微血管密度呈顯著正相關(guān)，在與胃癌細(xì)胞相互作用后誘導(dǎo)癌細(xì)胞向血管遷移進(jìn)而發(fā)生血管內(nèi)滲，證明TAM 能促進(jìn)腫瘤血管生成。

6 TAM 與癌癥的預(yù)后及治療

以往大量臨床研究表明TAM 會導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良。250 例有完整臨床資料的卵巢癌標(biāo)本的病理切片顯示，TAM 特異性分子標(biāo)志物CD68 高表達(dá)組與低表達(dá)組在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與卵巢癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期上有顯著差異[80]。萬挺等[81]發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中TAM 的浸潤密度較良性病變組織高，且5 年生存率顯著低于TAM 低密度浸潤癌患者。對局部晚期乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，CD68 高表達(dá)組對化療更為敏感，近期療效較好，但從遠(yuǎn)期看，預(yù)后結(jié)果并不理想[82]。蔣南等[83]研究也證實(shí)了TAM 是乳腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌癌巢內(nèi)TAM 密度值高則5 年生存率高，而癌間質(zhì)TAM 密度值高則5 年生存率低[84]。曾候霖和王心見[85]研究表明TAM 計數(shù)高者胃癌預(yù)后差。Ishigami 等[86]采取免疫組化方法，利用抗CD68 抗體評估97 例胃癌患者TAM 的浸潤情況，發(fā)現(xiàn)高TAM 計數(shù)組的手術(shù)預(yù)后結(jié)果明顯較低計數(shù)組差，TAM 浸潤可作為胃癌預(yù)后的標(biāo)志物。

腫瘤的治療策略主要為手術(shù)切除、化療和免疫療法。手術(shù)切除有嚴(yán)格的適應(yīng)證限制，對于大多數(shù)晚期患者并不適用。當(dāng)下，腫瘤免疫治療的探索愈發(fā)深入，單克隆抗體、細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性細(xì)胞、T 細(xì)胞輸注和基因轉(zhuǎn)移疫苗已陸續(xù)得到實(shí)踐應(yīng)用。TAM 與腫瘤微環(huán)境具有關(guān)聯(lián)性，作為腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動因素，TAM 是有潛力的治療靶點(diǎn)。對巨噬細(xì)胞靶向治療包括以下幾個方向。1)抑制單核-吞噬細(xì)胞的招募：巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞前體，抑制單核細(xì)胞募集進(jìn)入腫瘤組織是靶向TAM 的一種策略。腫瘤微環(huán)境中持續(xù)缺氧狀態(tài)可引起神經(jīng)纖毛蛋白(neurociliated protein 1，Nrp-1)高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)循環(huán)中的巨噬細(xì)胞向腫瘤局部募集，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化。通過降低Nrp-1 表達(dá)可有效減少M(fèi)2 型的TAM 極化[87]。三陰性乳腺癌中CSF1 表達(dá)量增高，其相關(guān)的下游信號通路激活，刺激巨噬細(xì)胞骨架變形和遷移[88]。針對性阻礙CSF1 的表達(dá)能有效干擾單核-巨噬細(xì)胞募集至腫瘤的過程。2)消耗巨噬細(xì)胞：如通過阻斷酪氨酸激酶受體集落刺激因子1 的受體來耗盡TAM；采用化學(xué)療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷集落刺激因子1 及其受體。3)激活巨噬細(xì)胞的抗腫瘤功能：靶向阻斷PD-L1/PD-1 通路可增強(qiáng)T 細(xì)胞活性，降低M2 型巨噬細(xì)胞表達(dá)。如應(yīng)用氯磷酸鹽使程序性死亡蛋白配體1 顯著增加，對抗腫瘤有明顯效果[89]。聚甲基丙烯酸甲酯4 刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生高水平的TNF-α，進(jìn)一步與靶細(xì)胞膜上的腫瘤壞死因子受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞毒性、免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)功能[90]。4)其他方法：如抑制促血管生成能力，合成新的抗腫瘤化合物等。

7 結(jié)語

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化而來，在腫瘤微環(huán)境中極化為不同亞型，發(fā)揮促腫瘤生長或免疫抑制等功能。巨噬細(xì)胞本身具有異質(zhì)性和可塑性，利用其可塑性來解釋TAM 促癌和抑癌的作用；針對其異質(zhì)性，在臨床治療時參考監(jiān)測評價指標(biāo)可評估腫瘤的預(yù)后和療效。特定類型的TAM 在腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演著至關(guān)重要的角色，其浸潤程度與患者預(yù)后密切相關(guān)[68,91-92]。揭示決定TAM 表型和功能的細(xì)胞分子機(jī)制是對其認(rèn)識的進(jìn)一步深入，是闡明TAM 與腫瘤微環(huán)境關(guān)聯(lián)的有力突破口，也是深入研究癌癥治療策略的重要切入點(diǎn)。