劉娜，趙午莉，劉秀均

·綜述·

多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的研究進展

劉娜，趙午莉，劉秀均

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性腫瘤[1]，典型臨床表現(xiàn)為“CRAB”癥狀——血鈣增高（calcium elevation）、腎功能損害（renal insufficiency）、貧血（anemia）、骨?。╞one disease）以及繼發(fā)淀粉樣變性等。

M 蛋白是由漿細胞或 B 淋巴細胞大量增殖而產(chǎn)生的一種異常的免疫球蛋白，常見于多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥和惡性淋巴瘤患者的血液或尿液中。依照M 蛋白類型可將 MM 分為 IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE 型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。

MM 最初可表現(xiàn)為血清 M 蛋白水平低于 3 g/dl，骨髓漿細胞低于 10%，沒有終末器官損傷的跡象。而癥狀性 MM 的特征是血液或尿液中 M 蛋白水平升高，骨髓中漿細胞水平升高，以及終末器官損傷[2]。

MM 的發(fā)病率較高，占所有惡性腫瘤的 1% ～ 2%[3]，成為僅次于淋巴癌的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤。對有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤多采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固治療（含干細胞移植）及維持治療。

隨著醫(yī)療水平的提高和新型治療藥物的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的生活質(zhì)量得到顯著改善，患者的中位生存率顯著提高，從 3 ～ 4 年提高到 7 ～ 8 年[4]，盡管近年來在治療方面取得了較大進展，但是 MM 目前仍然是一種無法治愈的難治性疾病，預(yù)后較差且復(fù)發(fā)率高。因此，進一步明確 MM 的發(fā)病機制，尋找新的治療方法、克服耐藥性的新藥以及新的藥物組合來提高患者生存率、改善預(yù)后顯得尤為重要。

1 新型蛋白酶體抑制劑

臨床前研究表明，蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors，PIs）可引起惡性血漿細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的積累，導(dǎo)致未折疊蛋白應(yīng)激反應(yīng)的激活和 NF-kB 活性的降低，兩者均誘導(dǎo)細胞凋亡[5]。

當(dāng)前有 3 種 PIs 被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。自第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米被引入以來，已有兩種新型抑制劑進入復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapse and/or refractory multiple myeloma，RRMM）患者的臨床治療，即卡非佐米（2012 年首次被批準(zhǔn)）和伊沙佐米（2015 年首次被批準(zhǔn)）?？ǚ亲裘资且环N四肽環(huán)氧酮，選擇性靶向和不可逆地抑制蛋白酶體。與硼替佐米相比，卡非佐米對蛋白酶體b5 亞基選擇性更高，對非蛋白酶體蛋白酶的非靶向活性更低[6]，在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中療效顯著，毒副作用低。

將地塞米松分別與卡非佐米、硼替佐米聯(lián)合治療：卡非佐米組的無進展生存期相較于硼替佐米組顯著增加（中位數(shù) 9.4 個月18.7 個月[7]；卡非佐米組還顯現(xiàn)出顯著且有臨床意義的總生存期改善，延長了 7.6 個月[8]。另一項II期研究報道，卡非佐米、來那度胺聯(lián)合地塞米松治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）總有效率高達 98%，非常好的部分緩解率為 81%[9]。

伊沙佐米是第一個也是唯一一個經(jīng)批準(zhǔn)的口服生物可利用 PIs[10]，比硼替佐米具有更短的 20S 蛋白酶體解離半衰期[11]。臨床前研究顯示，伊沙佐米表現(xiàn)出比硼替佐米更有利的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和抗腫瘤活性[12]。一項臨床I/II期試驗，評估了伊沙佐米單藥及其聯(lián)合用藥治療 NDMM 的安全性和有效性[13]。在 65 名入選患者中，53 名患者接受了 4 mg 的伊沙佐米（第 1、8 和 15 天）、25 mg 的來那度胺（第 1 ～ 21 天）和 40 mg 的地塞米松（第 1、8、15 和 22 天），共 12 個周期（各28 天）的治療。65 名患者中，23 例患者停止干細胞移植誘導(dǎo)，其余 42 例患者總有效率為 80%，其中 63% 的患者具有非常好的部分緩解，32%的患者完全反應(yīng)。在 56 個月的中位隨訪時間中，中位無進展生存期為 35.4 個月。25 例患者接受了伊沙佐米維持治療，8 例患者獲得更好的療效，76% 的患者表現(xiàn)出非常好的部分緩解，中位無進展生存期為 37.2 個月。在 42 例未進行自體干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）的患者中，19 例（45%）患者報告了任何類型的治療緊急周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）。大多數(shù) PN 事件是低級別的，17 名患者報告 1 級或 2 級；只有 2 名患者報告 3 級 PN。每周注射一次 IRd（伊沙佐米+ 來那度胺+ 地塞米松）或者維持伊沙佐米，具有高活性和可接受的毒性，能夠長期服用，沒有累積毒性的證據(jù)。

2 新型免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）能夠直接或間接引起骨髓瘤細胞死亡，通過改變骨髓微環(huán)境間接影響骨髓瘤細胞。它們可以干擾黏附分子、破骨細胞、血管生成、下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 PU.1 和 T-bet 調(diào)節(jié)細胞的表達，抑制外周血單個核細胞產(chǎn)生 TNF-α、IL-1、IL-6 和 IL-12。IL-6 和 TNF-α 均能刺激骨髓瘤細胞的生長，抑制這些細胞因子可降低骨髓瘤細胞的生長和存活。此外，它們都具有通過抑制 VEGF 進而抗血管生成的特性。IMiDs 還通過刺激 CD4+和 CD8+T 細胞以及 IL-2 和干擾素g的產(chǎn)生對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)劑抗骨髓瘤活性的直接作用靶點是羥腦苷脂。羥腦苷脂是一種具有離子蛋白酶活性的大腦相關(guān)蛋白，在蛋白修飾、能量代謝等方面具有重要生物學(xué)意義[14]。

1999 年，沙利度胺成為 FDA 批準(zhǔn)的第一種用于治療MM 的新藥[15]，它能抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生、骨髓瘤細胞增殖及抗血管生成，但其引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括鎮(zhèn)靜和周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重影響了它的治療效果。新型免疫調(diào)節(jié)化合物是沙利度胺的結(jié)構(gòu)和功能類似物，旨在改善免疫調(diào)節(jié)和抗癌特性及耐受性。第二代亞胺類藥物來那度胺與沙利度胺相比，具有更高的效價和更低的毒性[16]。其主要作用機制是增強機體免疫細胞活性，上調(diào)相關(guān)抗腫瘤細胞因子合成水平，抑殺腫瘤細胞。來那度胺對血液系統(tǒng)具有一定的毒性：中性粒細胞減少（25% ～ 40%）、貧血（9% ～ 26%）和血小板減少（11% ～ 15%）。既往接受過沙利度胺治療的 MM 患者，總體有效率為 46% ～ 57%，而來那度胺是 48% ～ 61%[17]。在歐盟和美國，來那度胺單藥治療是指對新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者進行 ASCT 后的維持治療。隨機對照試驗表明，新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者在 ASCT 后給予來那度胺維持治療，直到疾病進展，與安慰劑相比顯著延長無進展生存期[18]。

泊馬度胺是第三代新型免疫調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)類似于沙利度胺和來那度胺，具有可直接抗骨髓瘤、基質(zhì)支持抑制和免疫調(diào)節(jié)的作用。2013 年 FDA 和 2015 年 PMDA 批準(zhǔn)該藥物用于先前至少已經(jīng)接受過兩種治療藥物，包括來那度胺和硼替佐米，對治療沒有應(yīng)答和在最后一次治療后 60 天內(nèi)發(fā)生進展的（復(fù)發(fā)和難治性）患者[19]。泊馬度胺在沙利度胺和來那度胺耐藥患者中可能更有效，對來那度胺和硼替佐米均不敏感的患者，分別給予 2 mg 和 4 mg 泊馬度胺和小劑量地塞米松聯(lián)合治療。在 2 mg 組和 4 mg 組中，總有效率分別為 49% 和 43%。治療 6 個月時，總生存率分別為 78% 和 67%[20]。另一個 II 期試驗中，盡管先前使用過來那度胺，但多發(fā)性骨髓瘤患者聯(lián)合使用泊馬度胺和低劑量地塞米松的總有效率仍能達到 47%[21]。常見的副作用包括中性粒細胞減少和感染。48% ～ 62% 的患者出現(xiàn) 3/4 級中性粒細胞減少[22]。21 天內(nèi)約 19% 的患者發(fā)生感染，27% 的患者在服用泊馬度胺 28 天時發(fā)生感染。其他副作用包括疲勞、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉痙攣。

3 組蛋白去乙?；敢种苿?/h2>

組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）是一類通過去除乙?；鶃碚{(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白活性的酶[23]。HDAC 活性失調(diào)是包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的惡性腫瘤的一個表觀遺傳學(xué)特征，導(dǎo)致異常的基因表達和細胞信號傳導(dǎo)，從而促進細胞周期進展、細胞生長和存活，并抵抗凋亡[24-25]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可引起 MM 細胞表觀遺傳修飾和侵襲途徑的抑制，導(dǎo)致 MM 細胞死亡[26]。

帕比司他是一種口服的非選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，通過調(diào)節(jié)基因表達和抑制蛋白質(zhì)代謝途徑激發(fā)抗腫瘤活性[27]。它被批準(zhǔn)與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用，用于治療復(fù)發(fā)或難治性 MM 患者，這些患者須是先前接受了包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物在內(nèi)的至少2 個治療方案。一項III期臨床試驗比較了帕比司他或安慰劑與硼替佐米和地塞米松的聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示帕比司他組的中位無進展生存期（11.99 個月8.08 個月）；完全或接近完全緩解率顯著升高（27.6%15.7%）。常見的 3/4 級不良反應(yīng)包括血小板減少、淋巴細胞減少、腹瀉、乏力、疲勞和周圍神經(jīng)病變[27]。

伏立諾他可誘導(dǎo) MM 細胞凋亡，引起 p21 和 p53 蛋白水平升高，Rb 去磷酸化，增加 MM 細胞對其他藥物的敏感性，并抑制 MM 細胞與骨髓基質(zhì)細胞結(jié)合所觸發(fā)的 IL-6 的分泌，提示伏立諾他可以克服細胞黏附介導(dǎo)的耐藥性[28]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，伏立諾他能夠抑制蛋白酶體的活性，增強 MM 細胞對硼替佐米的敏感性[29]。

Dimopoulos 等[30]進行了一項II 期臨床試驗，旨在評估對于硼替佐米難治性 RRMM 患者接受伏立諾他（400 mg/d，第 1 ～ 14 天）聯(lián)合 BTZ（1.3 mg/m2IV，第 1、4、8 和11 天）的療效和耐受性。共有 143 名患者參加了試驗，并進行為期 21 天的治療。對于進展性疾病或無反應(yīng)的患者，可在每次給藥的當(dāng)天和次日添加 20 mg 的地塞米松?？傆行蕿?11.3%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為 211 天。中位總生存期為 11.2 個月，2 年總生存率為 32%。常報告的不良事件（> 50%）為血小板減少、惡心、腹瀉、貧血。

4 單克隆抗體

抗腫瘤特異性細胞抗原單克隆抗體是近 20 年來 B 細胞淋巴瘤的一種治療方法。2015 年，兩種新的單克隆抗體療法被批準(zhǔn)用于RRMM——達雷木單抗和埃羅妥珠單抗。這兩種抗體都有在 MM 細胞上高表達的靶點，但非靶點表達有限，可以通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用、補體依賴性細胞毒作用和抗體依賴性吞噬作用，以及通過直接阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑殺死靶細胞。此外，它們的免疫調(diào)節(jié)能夠作用于骨髓微環(huán)境，恢復(fù)免疫效應(yīng)細胞的關(guān)鍵功能[31]。

達雷木單抗是一種單克隆 IgG1-k型抗體，與骨髓瘤細胞表面的跨膜蛋白CD38 結(jié)合，抑制骨髓瘤細胞生長，作用機制與細胞黏附和外酶活性相關(guān)[32]。給予先前接受過4 種藥物治療的 MM 患者達雷木單抗，顯示出強效的單藥活性，在 16 mg/kg 劑量組中，總有效率為 36%。此外，65% 的患者獲得了反應(yīng)，并維持了 12 個月以上[33]。隨機將曾接受過一種或多種治療方案的 569 例 MM 患者分組，分別給予來那度胺+ 地塞米松（對照組）和接受來那度胺+ 地塞米松+ 達雷木單抗（達雷木單抗組）。中位隨訪時間 13.5個月，169 例出現(xiàn)疾病進展或死亡（達雷木單抗組 286 例中有 53 例，占比 18.5%；對照組 283 例中有 116 例，占比 41%）。達雷木單抗組與對照組 12 個月的無進展生存期為 83.2%60.1%。達雷木單抗組總反應(yīng)率 92.9%，完全緩解率 43.1%，顯著優(yōu)于對照組的 76.4%、19.2%。治療期間 3 ～ 4 級的最常見的不良反應(yīng)是中性粒細胞減少癥[34]。

埃羅妥珠單抗是第一個針對靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員7 的單克隆抗體，能與 CD138+骨髓瘤細胞、自然殺傷細胞（NK）、NK 樣 T 細胞和 CD8+T 細胞特異性結(jié)合。埃羅妥珠單抗主要通過誘導(dǎo)劑量依賴性 NK 細胞介導(dǎo)的 ADCC 發(fā)揮抗腫瘤活性[35]。在小鼠異種移植模型中，埃羅妥珠單抗主要通過 NK 效應(yīng)細胞介導(dǎo)的毒性表現(xiàn)出體內(nèi)療效。此外，它還抑制骨髓瘤細胞與骨髓基質(zhì)細胞的黏附，從而阻止其增殖和存活[36]。

在 I 期劑量遞增試驗中，35 例復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者（既往治療≥ 2 例，中位數(shù) 4.5）接受了每兩周一次，每次 0.5 ～ 20 mg/kg 劑量的埃羅妥珠單抗治療[37]。常見的不良反應(yīng)包括：寒戰(zhàn)、發(fā)燒和潮紅，嚴(yán)重程度一般為輕至中度（1 級或 2 級）。在修訂方案之前，25 名接受治療的患者中有 13 名出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)。另又進行了兩項第 1 階段的研究，以評價埃羅妥珠單抗與其他抗骨髓瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效[38-39]。在第一項研究中，復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（既往治療≥ 1 例，中位 3 例，經(jīng)來那度胺預(yù)處理）接受埃羅妥珠單抗、來那度胺和地塞米松治療?？傆行蕿?82%，至少 29% 的患者表現(xiàn)出非常好的部分緩解。第 2 項研究，埃羅妥珠單抗聯(lián)合硼替佐米治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤（接受過 1 ～ 3 個既往治療方案，硼替佐米預(yù)處理）?？傆行蕿?48%，中位進展時間為 9.46 個月。

一項III期試驗，646 例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（1 ～ 3個既往治療方案）接受了來那度胺+地塞米松聯(lián)合使用或不使用埃羅妥珠單抗[40]。埃羅妥珠單抗組的總有效率高于對照組（79%66%）。中位隨訪時間為 24.5 個月，與對照組相比，埃羅妥珠單抗組無進展生存期更長（19.4 個月14.9 個月）。埃羅妥珠單抗組和對照組的感染率分別為 81% 和 74%。埃羅妥珠單抗組最常見的 3 級或 4 級不良反應(yīng)為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、疲勞。

5 免疫治療

近年來，腫瘤免疫療法顯示出對包括 MM 在內(nèi)的各種惡性腫瘤的巨大潛力。人類免疫系統(tǒng)具有多樣性和特異性，依賴于多種效應(yīng)機制，如 Fas 配體、補體系統(tǒng)、穿孔素、顆粒酶和干擾素 γ[41]。然而，骨髓瘤通過釋放免疫物質(zhì)——免疫抑制分子和免疫抑制性細胞因子來抑制機體免疫反應(yīng)，進而造成腫瘤逃逸[42]。癌癥免疫治療的目標(biāo)是激活、恢復(fù)和增強腫瘤部位的細胞毒性效應(yīng)細胞，以有效地殺死腫瘤，所有這些都依賴于識別和殺死腫瘤細胞的毒性細胞的安全誘導(dǎo)[43]。

5.1 細胞免疫療法

CAR-T 是利用慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染技術(shù)，從自體 T 細胞中制備表達 CAR 的細胞[44]，能夠識別腫瘤細胞上表達的特定抗原，然后殺死腫瘤細胞[45-46]。CAR 由 3 個結(jié)構(gòu)域組成：與跨膜結(jié)構(gòu)域相連的單鏈可變片段（scFv）、共刺激結(jié)構(gòu)域和 T 細胞激活結(jié)構(gòu)域[47]。CAR-T治療的理想靶抗原在腫瘤細胞上高表達，而在正常組織中不表達。靶向 CD19 的 CAR-T 細胞是迄今為止最成功、研究最廣泛的[48]。CD19 是一種表達于前體和成熟 B 細胞的表面蛋白，是急性 B 細胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等疾病的靶點?？寺⊙獫{細胞表面通常不表達 CD19。因為 B 細胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）在克隆血漿細胞表面高度表達，所以是 MM 中 CAR-T 細胞的理想靶點。

一項I期臨床試驗（NCT 02215967）評估了在 RRMM 患者中使用 CAR-BCMA 的治療效果。參與者中的晚期MM 患者流式細胞術(shù)或免疫組化顯示 BCMA 表達 > 50%。12 名患者在使用 300 mg/m2環(huán)磷酰胺和 30 mg/m2氟達拉濱治療 3 天后，使用0.3′106、1′106、3′106和 9′106個/kg 的CAR-T 細胞進行劑量遞增試驗。在接受兩種最低劑量 CAR-T 細胞治療的 6 例患者中，1 例達到部分緩解（反應(yīng)持續(xù)時間：2 周），其余疾病穩(wěn)定。在第3 個劑量水平上，一名患者通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）獲得部分反應(yīng)良好。3 名患者接受了最高劑量的治療：1 名患者骨髓漿細胞增多 90%，在復(fù)發(fā)前達到持續(xù) 17 周的嚴(yán)格意義的完全緩解，第 2 名患者治療 4 周后在骨髓活檢中未檢測到漿細胞。輸注 28 周后，流式細胞儀檢測不到患者骨髓漿細胞?？构撬枇龇磻?yīng)最顯著的患者在治療后的 IL-6 水平也最高。輸注最高劑量的應(yīng)答患者出現(xiàn) 3 ～ 4 級細胞因子釋放綜合征（發(fā)熱、心動過速、呼吸困難、急性腎損傷、低血壓和肌肉損傷）。

在 MM 患者的 CAR-T 細胞治療中，靶抗原的選擇、細胞因子釋放綜合征等不良反應(yīng)的控制、巨大成本的降低等諸多問題亟待解決，因此，新型的 CAR-T 細胞治療方法仍在開發(fā)中。

5.2 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是一系列抑制或刺激途徑，編碼在免疫系統(tǒng)中，是自我耐受和調(diào)節(jié)生理免疫反應(yīng)所必需的。刺激性檢查點及其配體支持T 淋巴細胞的活化、成熟、擴增和抑制其凋亡的過程，而抑制性檢查點及其配體則相反。在正常情況下，當(dāng)免疫系統(tǒng)被激活以抵抗感染時，它們對于自身免疫的激活和防止組織損傷至關(guān)重要[49]。然而，當(dāng)腫瘤細胞開始在其表面表達檢查點受體的配體時，就可能引起它的免疫逃逸，逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，因此，免疫檢查點的阻斷已成為腫瘤治療的新選擇。

程序性細胞死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）在 T 細胞上表達，通過與組織細胞上的配體程序性死亡配體 1（programmed death ligand -1，PD-L1）相互作用發(fā)揮其活化和增殖的抑制作用。PD-L1 在 MM 細胞上高表達，而 PD-1 在 NK 細胞和 T 細胞上高表達。這樣，檢查點系統(tǒng)就成為 MM 逃避免疫應(yīng)答的一種手段。PD-1/PD-L1 靶向單克隆抗體在臨床前環(huán)境中顯示出抗腫瘤活性[50-51]。

帕博利珠單抗是一種 PD-1 單抗，在 RRMM 的I 期臨床試驗中將其與來那度胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用，其總有效率為 50%，這其中包括 1 例嚴(yán)格意義的完全緩解、5 例部分反應(yīng)良好和 14 例部分緩解。38% 的患者早期對來那度胺不敏感，使用后又有療效。

6 造血干細胞移植

造血干細胞移植（HSCT）是指應(yīng)用健康的造血干細胞，重建患者血液及免疫系統(tǒng)的治療方法，被廣泛用于治療血液病、實體瘤和免疫系統(tǒng)疾病。多發(fā)性骨髓瘤的初始治療分為適合造血干細胞移植和不適合移植兩大方向，其造血干細胞移植方式包括自體造血干細胞移植（auto-ASCT）、異基因造血干細胞移植（allo-SCT）和非清髓性造血干細胞移植（NASCT）。自體和異基因造血干細胞移植的區(qū)別就在于供體和受體是否為同一人。

自體造血干細胞移植可在惡性腫瘤侵犯骨髓時，分離出造血干細胞，經(jīng)過放化療預(yù)處理清除病灶細胞，最后將造血干細胞輸回患者體內(nèi)，移植成功后干細胞在體內(nèi)增殖、分化，并提高患者的造血功能和免疫力[52]。

異基因造血干細胞移植雖有治愈 MM 的可能性，但是往往會對患者造成較大痛苦，且移植物抗宿主反應(yīng)及移植相關(guān)死亡率都較高。自體造血干細胞移植與異基因干細胞移植相比，優(yōu)勢明顯：無需供者、造血干細胞易采集、移植后較快恢復(fù)造血、移植相關(guān)死亡率低且療效顯著[53]。

即便是在新藥時代，自體造血干細胞移植仍然可以提高移植后反應(yīng)率，增加微小殘留病變陰性率，延長無進展生存期，對于適合移植患者來說，自體造血干細胞移植依舊是誘導(dǎo)治療后的一線鞏固方案，具有不可替代的地位[54]。

與傳統(tǒng)化療相比，移植后，MM 患者的無進展生存期、總體生存時間、完全緩解率等均有所增加，緩解深度進一步提高[55-57]。一項開放性、隨機、III期研究[58]評估了符合移植條件的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者中，與美法侖-潑尼松-來那度胺（MPR）相比，高劑量美法侖加干細胞移植時的療效。結(jié)果顯示，大劑量美法侖加干細胞移植的無進展生存期和總生存期明顯長于 MPR（中位無進展生存期，43.0 個月. 22.4 個月；4 年總生存率，81.6%65.3%）。因此大劑量美法侖聯(lián)合干細胞移植的鞏固治療能夠顯著延長 65 歲及以下多發(fā)性骨髓瘤患者的無進展生存期和總生存期。

誘導(dǎo)治療可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，提高移植物質(zhì)量，減輕癥狀，減少終末器官損傷。選擇合適的預(yù)處理方案是獲得良好治療效果的前提。隨著新藥硼替佐米等的不斷發(fā)展，在眾多預(yù)處理方案中大劑量馬法蘭聯(lián)合硼替佐米顯示出其獨特的優(yōu)越性。隨機臨床研究發(fā)現(xiàn) ASCT 前聯(lián)用大劑量馬法蘭和硼替佐米可明顯提高 MM 患者的緩解率和緩解深度，無毒性相關(guān)死亡，也未增加血液學(xué)毒性[59]。另一項臨床試驗表明，加入新藥的誘導(dǎo)治療序貫 ASCT 后可使 MM 患者獲得更高的完全緩解率，并顯著延長無進展生存期及總生存期，改善預(yù)后[60]。

盡管 ASCT 能顯著提高患者的無進展生存期和總生存期，但仍有大部分患者不可避免的會經(jīng)歷疾病進展或復(fù)發(fā)，因此移植后的鞏固及維持治療至關(guān)重要。最新版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》推薦使用硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺、來那度胺等進行維持治療[61]。一項 III 期臨床試驗評估了沙利度胺在多發(fā)性骨髓瘤患者誘導(dǎo)治療和維持治療中的作用，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)治療后繼續(xù)采用沙利度胺進行鞏固維持治療，能顯著延長無進展生存期[62]。ASCT 移植相關(guān)并發(fā)癥主要包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、呼吸道、胃腸道及皮膚黏膜感染等[63]。ASCT 無法減輕藥物對人體的毒副作用，其安全性還需進一步探討研究。

ASCT 雖然能夠提高移植后反應(yīng)率，推遲疾病復(fù)發(fā)，改善患者生活質(zhì)量，但依舊不能完全治愈 MM，治療后仍有患者疾病進展或再次復(fù)發(fā)，達不到期望的治療效果，目前 MM 仍是一種不可治愈且預(yù)后高度異質(zhì)的疾病。隨著 MM 治療藥物的不斷發(fā)展，將新藥與 ASCT 結(jié)合使用將使得 MM 患者獲得更深的反應(yīng)率和緩解率。

7 總結(jié)與展望

在過去十年中，隨著多個新藥物的批準(zhǔn)以及更好的支持性治療，骨髓瘤患者從確診之日起生存期顯著延長，這些藥物可能為復(fù)發(fā)/難治性 MM 患者、不符合 ASCT 的患者和 ASCT 后的患者帶來新的治療選擇。但是仍有大量患者對治療產(chǎn)生耐藥性或再次復(fù)發(fā)，未來的研究旨在繼續(xù)尋找新的治療藥物以及確定最佳藥物組合，清除耐藥的亞克隆以及 MM 干細胞，同時促進免疫微環(huán)境恢復(fù)正常的腫瘤殺傷以及監(jiān)視腫瘤功能。

MM 在生物學(xué)及臨床上都具有明顯的異質(zhì)性，不同類型的 MM 疾病發(fā)展進程并不相同，因此 MM 的精準(zhǔn)診斷以及準(zhǔn)確分層不可或缺。未來將實現(xiàn)分子靶向藥物與其他藥物聯(lián)合使用精準(zhǔn)治療[64]。

總之，隨著對 MM 的不斷深入研究及治療手段的不斷更新，精確分層以及精準(zhǔn)治療的實現(xiàn)，都將使 MM 成為一個慢性腫瘤，實現(xiàn)更好的疾病控制和更長的生存期。

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