阮 園，查 敏，葉麗芳，張 舒，賈 佳，王麗娟，徐巍龍，周靜波，余 旭，余江毅

0 引 言

2型糖尿病是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，約50%的2型糖尿病患者伴有不同程度的肥胖。長(zhǎng)期肥胖容易導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，心腦血管意外的發(fā)生率增加，嚴(yán)重危及患者的生活質(zhì)量。對(duì)于2型糖尿病患者，早期開(kāi)始強(qiáng)化胰島素治療不僅可以盡快控制血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，還可以改善脂質(zhì)代謝，預(yù)防或延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。然而，與非肥胖患者相比，2型糖尿病合并肥胖患者具有更強(qiáng)的胰島素抵抗，這削弱了胰島素強(qiáng)化治療的效果。因此，在治療這類患者時(shí)，不僅要控制血糖，還要控制患者的體重[1-3]。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的類似物，不僅能控制血糖，保護(hù)胰島β細(xì)胞，還能減輕患者體重，改善胰島素抵抗，糾正脂代謝紊亂[4-5]。本研究采用胰島素強(qiáng)化序貫利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者，探討其臨床療效，為臨床診治措施的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年1月至2019年12月江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的80例2型糖尿病合并肥胖患者臨床資料，其中男48例，女32例，年齡42～75歲。按照治療方法的不同分為對(duì)照組和利拉魯肽組，每組各40例。對(duì)照組給予胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合二甲雙胍序貫甘精胰島素治療, 利拉魯肽組給予胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合二甲雙胍序貫利拉魯肽治療。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn):患者的空腹血糖在7 mmol/L以上或者患者1 d內(nèi)的隨機(jī)血糖值在11.1 mmol/L以上的，并伴有糖尿病的明顯癥狀，或血糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)；②體重指數(shù)≥ 28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療依從性差；②肝腎功能障礙患者；③哺乳期或妊娠期婦女；④精神病患者[6]。

1.2 方法每組患者均接受為期7 d的強(qiáng)化胰島素治療，胰島素泵用于持續(xù)皮下輸注，二甲雙胍口服，每次0.5 g，每天3次。血糖在7 d內(nèi)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)并維持在標(biāo)準(zhǔn)水平。7 d后，停止強(qiáng)化胰島素泵治療，改為序貫治療12周。序貫治療方案：對(duì)照組患者接受甘精胰島素注射，起始劑量為前期胰島素泵的基礎(chǔ)量，每晚1次，并根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，同時(shí)二甲雙胍繼續(xù)服用；利拉魯肽組患者接受利拉魯肽注射，繼續(xù)服用二甲雙胍，利拉魯肽初始用量為0.6 mg/d，如果1周后無(wú)明顯的胃腸道不良反應(yīng)增加到1.2 mg/d，最大劑量可增至1.8 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)對(duì)比分析2組患者治療前后的體重指數(shù)(BMI)、血糖相關(guān)指標(biāo)、血脂相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)水平的變化情況。分別在治療前和治療后12周，患者清晨空腹采集靜脈血，通過(guò)Olympus全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)患者的血糖相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)；血脂相關(guān)指標(biāo)：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。所有患者的血糖控制目標(biāo)參照2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，空腹血糖(FBG)范圍為4.4～7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol/L。低血糖事件的判斷:血糖≤3.9 mmol/L[6]。并觀察2組患者在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

治療前，2組患者BMI、血糖相關(guān)指標(biāo)(FPG、2hPG、HbAlc)、血脂相關(guān)指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、炎癥相關(guān)指標(biāo)(IL-6、TNF-α)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療12周后，2組患者BMI、血糖相關(guān)指標(biāo)、血脂相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)均低于治療前，其中利拉魯肽組患者的各指標(biāo)降低程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；見(jiàn)表1-表3。在治療過(guò)程中，對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例、低血糖2例，利拉魯肽組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例、低血糖2例。

表1 入組2型糖尿病合并肥胖患者治療前后BMI及血糖相關(guān)指標(biāo)的比較

表2 入組2型糖尿病合并肥胖患者治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 入組2型糖尿病合并肥胖患者治療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)的比較

3 討 論

2型糖尿病的特征是胰島素抵抗、胰島素分泌受損及肝糖原異常增生[6]。研究表明，肥胖是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一。由于肥胖患者脂肪較多，對(duì)胰島素的敏感性降低，葡萄糖利用率也降低，導(dǎo)致異常的糖耐量。因此，2型糖尿病合并肥胖患者的高血糖和高胰島素血癥比非肥胖2型糖尿病患者更嚴(yán)重，且糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率高于非肥胖2型糖尿病患者。因此，一旦確診為2型糖尿病合并肥胖，應(yīng)盡快給予有效治療[7]，胰島素強(qiáng)化治療是常用的治療2型糖尿病方法，其作用原理為胰島素分子與肌肉和脂肪細(xì)胞中的胰島素受體結(jié)合，增加了體內(nèi)血糖的攝取和轉(zhuǎn)化，并減少肝臟葡萄糖的輸出，改善胰島素功能，以達(dá)到降低血糖的效果。然而，由于2型糖尿病合并肥胖患者具有較強(qiáng)的胰島素抵抗，單一的胰島素強(qiáng)化治療方案不能達(dá)到理想的效果，因此有必要結(jié)合能夠控制患者體重的治療方案[8]。另外，二甲雙胍作為臨床治療2型糖尿病的首選藥物，通過(guò)增加肝糖原合成和減少腸道葡萄糖吸收來(lái)控制血糖水平，具有降糖、減輕體重、保護(hù)心血管和改善胰島素抵抗等特點(diǎn)。然而，有研究表明，部分患者服用二甲雙胍不能很好地控制血糖和改善胰島β細(xì)胞功能，因此常與其他降糖藥物聯(lián)合使用[8-10]。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1類似物，屬于內(nèi)源性長(zhǎng)促胰島素激素, 能促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，減少胰高血糖素的分泌，抑制食欲中樞，減緩胃排空，達(dá)到控制血糖和體重的目的[10-11]。本研究結(jié)果顯示，在治療12周后，利拉魯肽組患者的BMI和血糖相關(guān)指標(biāo)(FPG、2hPG、HbAlc)水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明胰島素強(qiáng)化序貫利拉魯肽治療的降糖作用比胰島素強(qiáng)化序貫甘精胰島素治療的降糖效果更強(qiáng)，分析其原因主要是因?yàn)?組治療方案中的藥物均具有降血糖作用，而利拉魯肽半衰期長(zhǎng)，發(fā)揮降糖作用時(shí)間較長(zhǎng)，可使血糖得到更進(jìn)一步的控制，同時(shí)利拉魯肽使患者在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)伴有飽腹感，減少進(jìn)食，從而達(dá)到控制患者體重的目的。

2型糖尿病合并肥胖患者通常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，在本研究中，2組患者的血脂相關(guān)指標(biāo)均高于正常值，說(shuō)明2組患者均存在脂代謝紊亂，2組患者在治療后血脂相關(guān)指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C)均較治療前有改善，其中利拉魯肽組患者的血脂相關(guān)指標(biāo)改善程度優(yōu)于對(duì)照組，分析其原因可能是因?yàn)槔旊木哂懈纳浦|(zhì)代謝紊亂，降低患者體重的作用，因此血脂相關(guān)指標(biāo)改善得更好[12-13]。

有研究表明，2型糖尿病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥疾病，患者體內(nèi)不斷增高的血糖，引起機(jī)體單核巨噬細(xì)胞合成異常，分泌釋放紊亂，在體內(nèi)形成炎癥狀態(tài)，損害多器官功能[14-15]。TNF-α和IL-6的主要在單核細(xì)胞分泌釋放，上述兩種因子可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，增加黏附因子和趨化蛋白的合成，是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的核心因子。TNF-α可通過(guò)以下途徑影響糖尿病的進(jìn)展：①TNF-α可直接作用于胰島β細(xì)胞，引起胰島β細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素抵抗；②TNF-α可刺激人體中性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物，從而影響機(jī)體的脂質(zhì)及糖代謝；③TNF-α的毒性作用還會(huì)損傷腎小球細(xì)胞、系膜細(xì)胞及上皮細(xì)胞。然而患者體內(nèi)的IL-6含量達(dá)到一定濃度的時(shí)候能夠破壞胰島素β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素合成功能紊亂，使患者體內(nèi)的胰島素功能減低，而胰島素不足又反過(guò)來(lái)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)IL-6水平升高，形成一個(gè)惡性循環(huán)，促進(jìn)糖尿病的發(fā)展，加重病情[15-16]。本研究顯示，2型糖尿病患者血清中炎癥相關(guān)指標(biāo)(IL-6、TNF-α)的含量較高，證實(shí)其炎癥狀態(tài)。而在治療12周后，利拉魯肽組患者的炎癥相關(guān)指標(biāo)(IL-6、TNF-α)水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組，提示利拉魯肽能夠有效糾正2型糖尿病合并肥胖患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)狀況。

在觀察治療中發(fā)生的不良反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn),2組的不良反應(yīng)發(fā)生率低，說(shuō)明胰島素強(qiáng)化序貫利拉魯肽治療具有較高的安全性。當(dāng)然，本研究也存在不足之處，如研究病例較少，觀察時(shí)間較短，提供證據(jù)等級(jí)有限，后續(xù)還有待更進(jìn)一步的大樣本量研究來(lái)支持。

綜上所述，與胰島素強(qiáng)化序貫甘精胰島素治療相比，胰島素強(qiáng)化序貫利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖能夠更有效地控制血糖、體重,改善脂代謝,減輕炎性反應(yīng),具有良好的安全性，近期療效確切，遠(yuǎn)期療效還需要更進(jìn)一步觀察，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。