冀京雷，李秀麗，范雪愛(ài)

0 引 言

晚期早產(chǎn)兒指胎齡在34～36+6周出生的新生兒，過(guò)去這類新生兒也被稱為近足月兒，隨著對(duì)此類早產(chǎn)兒生理及發(fā)育特點(diǎn)研究的深入，認(rèn)為晚期早產(chǎn)兒更能反映此類新生兒的生理及發(fā)育特點(diǎn)[1-2]。目前對(duì)于新生兒腦損傷進(jìn)行早期識(shí)別及嚴(yán)重程度判斷方面的研究多集中于早期早產(chǎn)兒或足月兒，晚期早產(chǎn)兒的腦損傷判斷多參照上述研究，但因晚期早產(chǎn)兒有其特殊的生理及發(fā)育特點(diǎn)，參照其他新生兒的判斷方法可能影響判斷的準(zhǔn)確性[3]，因此有必要針對(duì)晚期早產(chǎn)兒的腦損傷進(jìn)行研究。MRI為目前公認(rèn)準(zhǔn)確度最高的新生兒腦損傷檢測(cè)影像學(xué)手段，可通過(guò)分析患兒頂枕葉等皮質(zhì)損傷而對(duì)腦損傷情況進(jìn)行判斷，但因該檢查設(shè)備要求高，無(wú)法實(shí)施檢查、新生兒配合困難等原因使其使用受到一定的限制。振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalography,aEEG)為利用腦電波振幅分析患者腦功能的方法，目前已逐漸在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中使用，并成為日常監(jiān)護(hù)的一部分。近年的研究證實(shí)aEEG評(píng)分可用于晚期早產(chǎn)兒腦損傷的評(píng)估，但因部分晚期早產(chǎn)兒需要采用呼吸機(jī)等輔助設(shè)備進(jìn)行生命支持治療，此類儀器的使用可能對(duì)aEEG振幅造成影響而導(dǎo)致誤判，因而有必要采取其他的診斷聯(lián)合診斷以提高診斷效率[4]。腦紅蛋白是繼肌紅蛋白、血紅蛋白之后發(fā)現(xiàn)的另一種攜氧球蛋白，該蛋白主要在腦組織中表達(dá)，研究證實(shí)其表達(dá)水平與腦損傷程度有一定的關(guān)聯(lián)[5]。目前關(guān)于aEEG評(píng)分聯(lián)合血清腦紅蛋白對(duì)晚期早產(chǎn)兒腦損傷情況診斷價(jià)值的研究較少，因此本研究旨在通過(guò)相關(guān)分析，以期為此類患兒的早期診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1月至2019年12月在我院接受治療的晚期早產(chǎn)兒133例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周在34～36+6周出生的活產(chǎn)新生兒；②單胎；③接受aEEG及血清腦紅蛋白檢查并有的檢查資料；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)先天畸形的患者；②遺傳代謝性疾病患者。

1.2 方法(1)收集患兒aEEG檢測(cè)結(jié)果，檢測(cè)方法：以NicoletOnne腦電測(cè)量系統(tǒng)對(duì)患兒進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)國(guó)際10-20標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)法在患兒雙側(cè)額葉(Fp1-Fp2)、中央(C3-C4)及顳葉(T3-T4)分別置入記錄電極。在置入部位常規(guī)消毒后常規(guī)去脂，在電極內(nèi)注入導(dǎo)電膏，電極與頭皮間電阻控制在20 kΩ，濾波頻率為0.5～35 Hz，靈敏度為70 μV/cm，收集腦電信號(hào)后以半對(duì)數(shù)形式保存，同時(shí)記錄常規(guī)腦電波(electroencephalogram,EEG)。所有患兒均在出生12 h內(nèi)開(kāi)始記錄，每次持續(xù)時(shí)間在6 h及以上。參照Burdjalov提出的aEEG評(píng)分[6]對(duì)患兒aEEG檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，該評(píng)分總分13分，其中連續(xù)性0～2分，睡眠-覺(jué)醒周期0～5分、下邊界振幅0～2分，帶寬0～4分，得分越高腦發(fā)育越成熟，功能越好。(2)收集患兒血清腦紅蛋白檢測(cè)結(jié)果：收集患兒出生后24 h內(nèi)外周靜脈血2 mL，以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min后分取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患兒血清腦紅蛋白進(jìn)行檢測(cè)。(3)收集患兒早期新生兒神經(jīng)學(xué)評(píng)分新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)測(cè)定[7](Nennetal Behavioral Neurological Assessment，NBNA)評(píng)分，該評(píng)分包括新生兒行為能力(6項(xiàng))、被動(dòng)肌張力(4項(xiàng))、主動(dòng)肌張力(4項(xiàng))、原始反射(3項(xiàng))及一般評(píng)估(3項(xiàng))總表評(píng)分，各項(xiàng)0～2分，總表得分0～40分，得分越高神經(jīng)功能越好。(4)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒腦損傷情況進(jìn)行判斷[8]：①出現(xiàn)興奮、嗜睡或昏迷等意識(shí)改變；②原始反射出現(xiàn)活躍、減弱或消失等改變；③呼吸困難；④出生48 h內(nèi)出現(xiàn)肌張力降低或升高，或出現(xiàn)癇性發(fā)作；⑤結(jié)合CT、MRI等影像學(xué)結(jié)果對(duì)患兒顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)損傷等情況進(jìn)行判斷。依據(jù)判斷結(jié)果將患者分為腦損傷組與無(wú)腦損傷組，比較2組患兒aEEG評(píng)分、血清腦紅蛋白、NBNA評(píng)分，并對(duì)aEEG評(píng)分、血清腦紅蛋白與NBNA評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。以ROC法判斷aEEG評(píng)分聯(lián)合血清腦紅蛋白對(duì)晚期早產(chǎn)兒腦損傷的診斷價(jià)值。聯(lián)合診斷時(shí)各指標(biāo)中有一項(xiàng)診斷為腦損傷即為腦損傷。

2 結(jié) 果

2.1 腦損傷組與無(wú)腦損傷組患兒一般資料比較本研究共納入133例晚期早產(chǎn)兒，其中45例患兒確診為腦損傷(腦損傷組)，分別為顱內(nèi)出血14例，腦白質(zhì)損傷19例，腦梗死8例，腦水腫4例。與無(wú)腦損傷組(n=88)相比，患兒胎齡、性別、分娩方式及出生體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 入組晚期早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 入組患兒aEEG評(píng)分、血清腦紅蛋白及NBNA評(píng)分比較腦損傷組患兒aEEG評(píng)分、NBNA評(píng)分均顯著低于無(wú)腦損傷組(P<0.01)，血清腦紅蛋白顯著高于無(wú)腦損傷組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 入組晚期早產(chǎn)兒aEEG評(píng)分、血清腦紅蛋白及NBNA評(píng)分比較

2.3 晚期早產(chǎn)兒aEEG評(píng)分、血清腦紅蛋白與NBNA評(píng)分相關(guān)性分析相關(guān)性分析結(jié)果顯示aEEG評(píng)分與NBNA評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.639，P<0.05)，血清腦紅蛋白與NBNA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.698，P<0.05)，見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 晚期早產(chǎn)兒aEEG評(píng)分與NBNA評(píng)分相關(guān)性

圖2 晚期早產(chǎn)兒血清腦紅蛋白與NBNA評(píng)分相關(guān)性

2.4 ROC分析結(jié)果顯示，aEEG評(píng)分對(duì)晚期早產(chǎn)兒腦損傷早期診斷cut-off值為10分，AUC為0.893，95%CI為0.830～0.955(P=0.015)，敏感度為77.78%(35/45)，特異性為80.68%(71/88)；血清腦紅蛋白 cut-off值為129.71 mg/L，AUC為0.815，95%CI為0.704～0.885(P=0.034)，敏感度為73.33%(33/45)，特異性為84.09%(74/88)；聯(lián)合診斷的敏感度為91.11%(41/45)，特異性為80.68%(71/88)。與aEEG評(píng)分和血清腦紅蛋白比較，聯(lián)合診斷可有效提高診斷敏感度(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 aEEG評(píng)分聯(lián)合血清腦紅蛋白對(duì)晚期早產(chǎn)兒腦損傷診斷價(jià)值的ROC曲線

3 討 論

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：早產(chǎn)兒約占新生兒數(shù)量的12.5%，而其中72%為晚期早產(chǎn)兒[9]，尤其是近年來(lái)妊娠期糖尿病等妊娠并發(fā)癥發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)使早產(chǎn)兒的出生率隨之明顯升高[10]。對(duì)于晚期早產(chǎn)兒的研究在20世紀(jì)90年代后期才逐步得到重視，目前對(duì)于晚期早產(chǎn)兒生物學(xué)及發(fā)病機(jī)制的掌握仍較欠缺，尤其是對(duì)于神經(jīng)發(fā)育方面的研究主要集中于小早產(chǎn)兒或足月兒，對(duì)于晚期早產(chǎn)兒腦損傷的診治手段大都基于小早產(chǎn)兒與足月兒的治療方法，雖然晚期早產(chǎn)兒外表接近成熟，但相比足月兒而言仍有較大的健康風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在神經(jīng)發(fā)育方面[11]。早期早產(chǎn)兒腦發(fā)育不成熟而容易出現(xiàn)腦損傷已在學(xué)界達(dá)成共識(shí)，而對(duì)于晚期早產(chǎn)兒的腦損傷卻常被忽視，調(diào)查數(shù)據(jù)顯示晚期早產(chǎn)兒的腦室周圍白質(zhì)軟化、腦性癱瘓等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是足月兒的3倍，同時(shí)晚期早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育、心理發(fā)育遲緩的發(fā)病率也有明顯的升高，因此有必要對(duì)晚期早產(chǎn)兒腦損傷進(jìn)行進(jìn)一步深入研究[12]。

本研究結(jié)果顯示：45例患兒確診為腦損傷，分別為顱內(nèi)出血14例，腦白質(zhì)損傷19例，腦梗死8例，腦水腫4例，提示晚期早產(chǎn)兒腦損傷中腦白質(zhì)損傷占比最高，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[13]，可能與晚期早產(chǎn)兒少突膠質(zhì)細(xì)胞的構(gòu)成主體仍為晚期前體少突膠質(zhì)細(xì)胞，加上晚期早產(chǎn)兒白質(zhì)區(qū)域血管尚未發(fā)育完全因而更容易出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷。NBNA評(píng)分為20世紀(jì)初90年代國(guó)內(nèi)所指定的早產(chǎn)兒神經(jīng)行為評(píng)分，該評(píng)分多在對(duì)新生兒進(jìn)行體格檢查的同時(shí)進(jìn)行NBNA評(píng)分，可有效反映新生兒體格發(fā)育及視聽(tīng)感等神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育情況，但該評(píng)分的結(jié)果可一定程度上受評(píng)估者臨床經(jīng)驗(yàn)的影響，具有一定主觀性，有必要尋求主觀因素影響更小的評(píng)價(jià)指標(biāo)[14-15]。本研究結(jié)果顯示：腦損傷組患兒aEEG評(píng)分、NBNA評(píng)分均顯著低于無(wú)腦損傷組(P<0.01)，血清腦紅蛋白顯著高于無(wú)腦損傷組(P<0.01)，且相關(guān)性分析結(jié)果顯示aEEG評(píng)分與NBNA評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.639，P<0.05)。aEEG為一種新型的腦電監(jiān)測(cè)技術(shù)，其作為常規(guī)的腦電圖的簡(jiǎn)化模式具有電極數(shù)目少、可床旁連續(xù)監(jiān)測(cè)、圖形結(jié)果分析方便等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)相比常規(guī)腦電圖aEEG所受到的信號(hào)干擾更少，且改良aEEG評(píng)分通過(guò)圖形直觀分析而減少技術(shù)人員人為因素的影響[16]。但目前在尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的情況下難以通過(guò)腦電圖波形而判斷腦電異常是因腦發(fā)育不成熟所引起或是由腦損傷所導(dǎo)致，對(duì)于晚期早產(chǎn)兒?jiǎn)为?dú)aEEG仍難以對(duì)腦損傷進(jìn)行早期判斷，同時(shí)雖然aEEG較常規(guī)腦電圖的信號(hào)干擾已有大幅度的下降，但對(duì)于部分需在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房接受救治的晚期早產(chǎn)兒而言，患兒在腦電圖采集的同時(shí)可能使用呼吸機(jī)等輔助治療設(shè)備，此類設(shè)備的使用可能干擾腦電波而產(chǎn)生較實(shí)際振幅更大的aEEG圖像，導(dǎo)致對(duì)腦電圖異常的誤判，因此需要聯(lián)合其他的檢測(cè)手段以提高診斷的敏感度[17]。腦紅蛋白在腦組織中分布較廣，數(shù)據(jù)顯示腦紅蛋白約占全腦組織總蛋白含量的0.01%，其中有約有10%分布于線粒體中，在缺血缺氧、氧化應(yīng)激、腦損傷等病理狀態(tài)下，腦血紅蛋白具有廣泛的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用[18]，因而本研究中無(wú)腦損傷患兒血清腦血紅蛋白水平高于腦損傷患兒。同時(shí)有研究證實(shí)，晚期早產(chǎn)兒腦損傷患者可因能量物質(zhì)缺乏而使鈉離子與鈣離子的跨膜濃度梯度恢復(fù)機(jī)制無(wú)法運(yùn)作，過(guò)度鈣離子內(nèi)流可致細(xì)胞內(nèi)磷脂酶與蛋白酶激活而改變線粒體的新陳代謝，再經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)而使酶底物減少導(dǎo)致線粒體中分子氧下降，觸發(fā)自由基的形成導(dǎo)致線粒體膜與線粒體DNA損傷使神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)ATP水平受損，出現(xiàn)局部高能磷酸耗盡而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，此過(guò)程可誘導(dǎo)腦紅蛋白代償性上調(diào)而實(shí)現(xiàn)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)功能的作用，因而血清腦紅蛋白水平可作為晚期早產(chǎn)兒腦損傷的診斷生化標(biāo)志物[19]。進(jìn)一步經(jīng)ROC分析結(jié)果顯示：聯(lián)合診斷可有效提高診斷敏感度(P<0.05)，提示聯(lián)合診斷可提高晚期早產(chǎn)兒腦損傷的診斷敏感性，考慮可能與血清腦蛋白檢測(cè)受呼吸機(jī)等輔助治療設(shè)備的影響更小，有助于減少因輔助治療而對(duì)診斷結(jié)果造成的影響，兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的敏感性[20]。

綜上所述，晚期早產(chǎn)兒腦損傷可引起aEEG評(píng)分及血清腦紅蛋白改變，aEEG評(píng)分及血清腦紅蛋白均可用于晚期早產(chǎn)兒腦損傷的診斷，且聯(lián)合診斷可提高診斷敏感性。