王博 付群穎 王志成

[摘要] 目的 探討靜脈溶栓治療輕型腦卒中患者的有效性和安全性。 方法 回顧性分析2017年12月至2019年12月收治于我院的發(fā)病4.5 h內(nèi)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤5分的輕型缺血性腦卒中患者95例，其中溶栓組45例，未溶栓組50例。比較兩組患者基線資料、ΔNIHSS（入院NIHSS評(píng)分-出院NIHSS評(píng)分）、出院時(shí)改良Rankin′s量表評(píng)分（mRS）、90 d隨訪時(shí)mRS評(píng)分判斷預(yù)后，同時(shí)比較兩組治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，并分析其安全性。 結(jié)果 兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。溶栓組患者ΔNIHSS高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;溶栓組患者出院時(shí)mRS評(píng)分0～2分者多于未溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;溶栓組患者90 d mRS評(píng)分0～2分者多于未溶栓組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。溶栓組患者發(fā)生治療相關(guān)并發(fā)癥4例，均為溶栓過(guò)程中牙齦出血，發(fā)生率為8.89%;未溶栓組患者均未發(fā)生治療相關(guān)出血并發(fā)癥，發(fā)生率為0.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。溶栓組死亡率為2.22%，未溶栓組死亡率為2.00%，兩組患者死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 阿替普酶靜脈溶栓治療輕型腦卒中患者是可以獲益的，并不增加顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率及死亡率，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 輕型腦卒中;靜脈溶栓;阿替普酶;安全性

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase in the treatment of patients with mild stroke. Methods Ninety-five mild ischemia with a score of ≤5 on the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） within 4.5 hours of onset in our hospital from December 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed， including 45 in the thrombolysis group and 50 in the non-thrombolysis group. Baseline data， ΔNIHSS （admission NIHSS score-discharge NIHSS score）， modified Rankin′s scale score（mRS） at discharge， mRS score at 90 days follow-up were used to judge the prognosis. The treatment-related complications occurred between the two groups were compared. Its safety was analyzed. Results There was no significant difference in baseline data between the two groups. The ΔNIHSS（admission NIHSS score-discharge NIHSS score） of the thrombolysis group was higher than that of the non-thrombolysis group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The patients with mRS score of 0 to 2 points in the thrombolysis group on discharge were more than those in non-thrombolysis group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Patients with a 90-day mRS score of 0-2 in the thrombolysis group were more than those in the non-thrombolysis group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were 4 cases of treatment-related complications in the thrombolysis group， all of which were bleeding gums during thrombolysis， and the incidence rate was 8.89%. None of the patients in the thrombolysis group had treatment-related bleeding complications， with the incidence rate of 0.00%， and the difference between the two It was statistically significant（P<0.05）. There were no serious complications such as intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding in both groups. The mortality rate in the thrombolysis group was 2.22%， and the mortality rate in the non-thrombolytic group was 2.00%. There was no statistically significant difference in mortality between the two groups（P>0.05）. Conclusion Intravenous thrombolysis with alteplase can benefit patients with mild stroke. It does not increase the incidence and mortality of serious adverse events such as intracranial hemorrhage， and is safe.

[Key words] Mild stroke; Intravenous thrombolysis; Alteplase; Safety

在我國(guó)輕型腦卒中（Minor stroke）是臨床常見(jiàn)的缺血性腦卒中類(lèi)型，約占缺血性腦卒中的46.4%。一般指癥狀較輕，僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2016年《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》指出，根據(jù)以往臨床研究結(jié)果，輕型卒中可定義為：①NIHSS評(píng)分≤3分;②NIHSS評(píng)分≤5分;③mRS評(píng)分≤3分中的任意一種[1]。國(guó)內(nèi)外指南均提出，靜脈溶栓是目前發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中最為有效的治療手段。而輕型腦卒中由于入院時(shí)癥狀較輕，以往認(rèn)為其預(yù)后較好，且擔(dān)心靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化，此類(lèi)患者靜脈溶栓率并不高[1-2]。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，輕型腦卒中患者也可受益于靜脈溶栓治療。本研究通過(guò)回顧性分析探討輕型腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年12月至2019年12月收治于我院高級(jí)卒中中心的發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性輕型缺血性腦卒中患者95例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者診斷參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②入院時(shí)NIHSS評(píng)分≤5分，其中意識(shí)狀態(tài)選項(xiàng)為0分;③溶栓患者需符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》關(guān)于4.5 h內(nèi)急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療的適應(yīng)證;④患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。按是否接受阿替普酶靜脈溶栓治療將95例患者分為溶栓組和未溶栓組，其中溶栓組45例，未溶栓組50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓組患者排除溶栓禁忌證者;②既往存在卒中病史且NIHSS評(píng)分>5分，經(jīng)治療遺留后遺癥，此次發(fā)病前改良Rankin′s量表（mRS）評(píng)分>2分者;③存在嚴(yán)重心、肝、腎臟及血液系統(tǒng)疾病者;④未經(jīng)系統(tǒng)治療自動(dòng)退院者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法? 溶栓組給予阿替普酶（商品名：愛(ài)通立，德國(guó)勃林格殷格翰公司，規(guī)格：50 mg/支或20 mg/支的干粉制劑）0.9 mg/kg，最大劑量不超過(guò)90 mg，其中10%在1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%在隨后1 h內(nèi)靜脈泵入。溶栓過(guò)程中記錄有無(wú)不良反應(yīng)，溶栓24 h后復(fù)查頭CT，記錄有無(wú)顱內(nèi)出血，除外顱內(nèi)出血后予患者阿司匹林腸溶片200 mg，1次/d 口服，出院后改為100 mg，1次/d 口服。未溶栓組NIHSS評(píng)分≤3分者首日口服阿司匹林腸溶片（100 mg）+氯吡格雷（300 mg），次日開(kāi)始口服阿司匹林（100 mg）+氯吡格雷（75 mg），1次/d，3周后改為出院后100 mg，1次/d 口服;3分

1.2.2 資料收集? 收集患者基線資料及臨床資料，并比較其差異?；€資料包括年齡、性別、個(gè)人史（吸煙史、飲酒史）、既往史（腦血管病、高血壓病、糖尿病、心血管?。┑?臨床資料包括入院NIHSS評(píng)分、出院NIHSS評(píng)分、出院mRS評(píng)分、90 d后隨訪mRS評(píng)分、住院時(shí)間、有無(wú)治療相關(guān)并發(fā)癥（牙齦出血、顱內(nèi)出血、消化道出血等），并計(jì)算ΔNIHSS（入院NIHSS評(píng)分-出院NIHSS評(píng)分）。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療后NIHSS評(píng)分減分情況ΔNIHSS（入院NIHSS評(píng)分-出院NIHSS評(píng)分）;比較出院時(shí)及90 d后隨訪時(shí)mRS評(píng)分。mRS評(píng)分為0～2分，良好;mRS評(píng)分為3～6分，結(jié)局不良[4]。

1.4安全性評(píng)價(jià)

比較兩組患者治療相關(guān)并發(fā)癥（牙齦出血、顱內(nèi)出血、消化道出血等）的發(fā)生率;比較兩組患者90 d后病死率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，各組數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用交叉表χ2檢驗(yàn)，如理論頻數(shù)≤5，采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

溶栓組與未溶栓組患者入院時(shí)基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者療效及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

2.2.1 兩組患者療效比較? 兩組患者入院NIHSS評(píng)分及住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;溶栓組患者ΔNIHSS高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;溶栓組患者出院時(shí)mRS評(píng)分0～2分者多于未溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;溶栓組患者90 d mRS評(píng)分0～2分者多于未溶栓組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2.2 兩組患者安全性評(píng)價(jià)? 溶栓組患者發(fā)生治療相關(guān)并發(fā)癥4例，均為溶栓過(guò)程中牙齦出血，經(jīng)對(duì)癥治療治愈，發(fā)生率為8.89%;未溶栓組患者均未發(fā)生治療相關(guān)出血并發(fā)癥，發(fā)生率為0.00%，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。溶栓組患者90 d時(shí)回訪，1例患者因再發(fā)大面積腦梗死死亡，死亡率為2.22%，未溶栓組患者90 d時(shí)回訪，1例患者因心源性猝死死亡，死亡率為2.00%，兩組患者死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3討論

缺血性腦卒中在我國(guó)發(fā)病率很高，同時(shí)具有高致殘、高死亡及高復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，早發(fā)現(xiàn)、早治療可以改善患者的臨床預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，為家庭及社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)。目前相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，4.5 h內(nèi)靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中最為有效的治療手段。對(duì)于輕型腦卒中的治療，以往認(rèn)為輕型腦卒中是一良性疾病過(guò)程，病情能自發(fā)好轉(zhuǎn)而不致殘，且溶栓治療療效不確定，而溶栓治療可能出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化反而會(huì)加重病情，風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，因而此類(lèi)患者往往不接受或臨床醫(yī)師不愿給予溶栓治療[5-6]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，輕型腦卒中的結(jié)局并不如想象的那么“美好”，約有30%的患者遺留不同程度的殘疾，也已經(jīng)有越來(lái)越多的醫(yī)生嘗試通過(guò)靜脈溶栓治療來(lái)減少這種情況的發(fā)生[2]。

現(xiàn)有關(guān)于輕型腦卒中的治療均以?xún)?nèi)科藥物治療為主，包括靜脈溶栓、雙重抗血小板聚集、丁苯酞及尤瑞克林等改善循環(huán)的藥物[7-9]。其中所熟知的CHANCE研究結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病24 h內(nèi)的非心源性輕型腦卒中患者，雙抗治療能夠顯著減少90 d的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且雙抗治療的獲益可持續(xù)1年，未出現(xiàn)心血管病雙抗治療中常見(jiàn)的氯吡格雷停藥后反跳現(xiàn)象[9]。也有越來(lái)越多的病例對(duì)照研究表明，輕型腦卒中可以受益于溶栓治療[10]。Ahmed等[11]分析SITS-ISTR研究中的23 942例靜脈溶栓患者，其中NIHSS≤5分的患者共2656例，結(jié)果顯示無(wú)論是3 h內(nèi)還是3.0～4.5 h靜脈溶栓治療，患者均可獲益，預(yù)后良好比例極高且不良事件發(fā)生率很低。目前，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）發(fā)布的《2019急性缺血性卒中早期管理指南》對(duì)輕型腦卒中給出了新的推薦意見(jiàn)：①對(duì)于發(fā)病3 h內(nèi)的輕度有致殘風(fēng)險(xiǎn)癥狀的患者，阿替普酶靜脈溶栓是合理的（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）;②對(duì)于發(fā)病3.0～4.5 h的輕度有致殘風(fēng)險(xiǎn)癥狀的患者，阿替普酶靜脈溶栓治療是合理的，應(yīng)評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)及獲益（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）;③對(duì)于發(fā)病3 h內(nèi)的輕度非致殘風(fēng)險(xiǎn)患者（NIHSS評(píng)分為0～5分），不推薦阿替普酶靜脈溶栓治療（Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）;④對(duì)于發(fā)病3.0～4.5 h的輕度非致殘風(fēng)險(xiǎn)患者，不推薦阿替普酶靜脈溶栓治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）[12]?？梢?jiàn)，阿替普酶靜脈溶栓治療對(duì)于輕型腦卒中患者特別是有致殘風(fēng)險(xiǎn)癥狀的輕型腦卒中患者是有必要的，但對(duì)于非致殘癥狀的輕型腦卒中患者尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，溶栓組患者治療后NIHSS評(píng)分降分情況（ΔNIHSS）、出院時(shí)預(yù)后良好（mRS評(píng)分為0～2分）患者比例均高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;溶栓組患者90 d預(yù)后良好（mRS評(píng)分為0～2分）患者比例亦高于未溶栓組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示對(duì)于輕型腦卒中患者靜脈溶栓治療是有效的，可以改善預(yù)后。

輕型腦卒中溶栓率不高的一個(gè)主要原因是靜脈溶栓治療存在出血風(fēng)險(xiǎn)、特別是存在發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。Khatri等[13]針對(duì)阿替普酶治療輕型腦卒中患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)—PRISMS研究，該研究提示，對(duì)于NIHSS評(píng)分≤5分的非致殘性輕型腦卒中患者，阿替普酶溶栓可能并不能帶來(lái)明顯獲益，還會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但由于此研究提前終止，未能得出明確的結(jié)論。Rajajee等[14]的研究結(jié)果表明，NIHSS評(píng)分≤5分與>5分患者靜脈溶栓治療后顱內(nèi)出血率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。國(guó)內(nèi)黃翚等[15]的研究結(jié)果表明，輕型卒中患者超急性期靜脈溶栓治療較非溶栓組患者可增加90 d預(yù)后良好率，但兩組出血事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），該研究認(rèn)為無(wú)論伴或不伴致殘性卒中癥狀，對(duì)于符合適應(yīng)證的輕型缺血性卒中患者應(yīng)用靜脈溶栓治療可能安全、有效。楊江勝等[16]的研究中溶栓組患者僅1例發(fā)生無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血，未發(fā)生癥狀性腦出血及死亡。施國(guó)文等[6]的研究顯示，溶栓后總顱內(nèi)出血率為 4.76%，輕型腦卒中溶栓未發(fā)生顱內(nèi)出血，該研究認(rèn)為臨床癥狀越重，越容易發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果顯示，溶栓組患者僅有4例在溶栓過(guò)程中發(fā)生牙齦出血，雖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但此不良事件相對(duì)較輕，且經(jīng)對(duì)癥治療后均未造成嚴(yán)重后果。兩組患者均未發(fā)生顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴(yán)重不良事件。本研究結(jié)果還顯示，90 d隨訪時(shí)溶栓組1例患者因再發(fā)大面積腦梗死死亡，死亡率為2.22%，未溶栓組1例患者因心源性猝死死亡，死亡率為2.00%，兩組患者死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此，阿替普酶靜脈溶栓治療輕型腦卒中是安全的。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓治療輕型腦卒中患者可以獲益，雖有不良事件發(fā)生，但并不增加顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率及死亡率，安全性好。但本研究是基于以往數(shù)據(jù)的回顧性分析，總體上入組患者入院NIHSS評(píng)分相較其他研究略高，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，根據(jù)是否有致殘風(fēng)險(xiǎn)及不同病因分組進(jìn)行更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對(duì)照研究，為輕型腦卒中患者靜脈溶栓治療與否提供更為合理的依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王伊龍，趙性泉，劉新峰，等.高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南[J].中國(guó)卒中雜志，2016，11（6）：481-491.

[2] 郭巖，林亞楠，孫曉培，等.輕型腦卒中的靜脈溶栓治療進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（11）：1177-1180.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

[4] 宋程光，劉長(zhǎng)喜，曹群，等.阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，48（2）：184-187.

[5] 時(shí)蒙蒙，閆福玲，姬海超，等.輕型缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的基線預(yù)測(cè)因素[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，28（5）：345-348.

[6] 施國(guó)文，林巖，金海峰，等.輕型急性缺血性卒中溶栓治療的療效及安全性研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2018， 35（7）：599-602.

[7] 楊玲，刁珊珊，丁意平，等.負(fù)荷劑量氯吡格雷治療輕型缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的作用及機(jī)制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，99（5）：349-353.

[8] 柯炬峰，盧美麗，陳鳳珠，等.尤瑞克林治療輕型急性腦梗死臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2019，22（1）：28-33.

[9] Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med，2013，369（14）：1376-1377.

[10] Khatri P，Tayama D，Cohen G，et al.Effect of intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with mild stroke in the third international stroke trial-3：Post hoc analysis[J].Stroke，2015，46（8）：2325-2327.

[11] Ahmed N，Wahlgren N，Grond M，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke：An updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancet Neurol，2010，9（9）：866-874.

[12] Powers WJ，Rabinstein AA，Ackerson T，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2019，50（12）：e344-e418.

[13] Khatri P，Kleindorfer DO，Devlin T，et al.Effect of alteplasevs aspirin on functional outcome for patients with acute ischemic stroke and minor nondisabling neurologic deficits：The PRISMS randomized clinical trial[J].JAMA，2018，320（2）：156-166.

[14] Rajajee V，Kidwell C，Starkman S，et al.Early MRI an outcomes of untreated patients with mild or improving ischemic stroke[J].Neurology，2006，67（6）：980-984.

[15] 黃翚，陳浩揚(yáng)，楊勇，等.輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓的療效分析[J].中國(guó)腦血管病雜志，2019，16（5）：231-236.

[16] 楊江勝，朱祖福，高志強(qiáng)，等.早期靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2017， 30（4）：303-305.

（收稿日期：2020-06-28）