毛娟娟 于盈 楊亦德 程偉松 金茜

[摘要] 目的 驗(yàn)證可達(dá)靈所致肝損傷，分析肝損傷的特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。 方法 選擇2014年1月至2020年1月在我院感染科收治的服用可達(dá)靈致肝損傷的病例作為研究對(duì)象，對(duì)其基本資料、臨床特征及用藥前后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共收治20例可達(dá)靈致肝損傷患者，年齡46～76歲，60歲以上患者13例（65.00%），女13例（65.00%），在服用可達(dá)靈3～12周后出現(xiàn)肝損傷，損傷類型以肝細(xì)胞型肝損傷為主。其中僅6例患者有黃疸、惡心及疲勞不適等臨床表現(xiàn)，所有患者經(jīng)護(hù)肝治療癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常。 結(jié)論 可達(dá)靈可致患者發(fā)生肝損傷，多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，故服用可達(dá)靈期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并處理。

[關(guān)鍵詞] 可達(dá)靈;肝損傷;脂肪肝;臨床應(yīng)用

[中圖分類號(hào)] R575.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）03-0101-03

Clinical analysis of Liver injury induced by kedaling

MAO Juanjuan1? ?YU Ying1? ?YANG Yide1? ?CHENG Weisong2? ?JIN Qian1

1.Department of Infectious Diseases， Taizhou Municipal Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318000， China; 2.Department of Urology， Taizhou Municipal Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318000， China

[Abstract] Objective To verify the liver injury caused by Kedaling， analyze the characteristics of liver injury， and provide reference for clinical safe medication. Methods The cases of liver injury caused by Kedaling in our hospital′s department of infectious diseases from January 2014 to January 2020 were selected as the research objects. The basic data， clinical characteristics，transaminase and bilirubin before and after medication were statistically analyzed. Results A total of 20 patients with liver injury caused by Kedaling were admitted， aged between 46-76 years old， 13 patients （65.00%） over 60 years old， 13 female patients（65.00%）. Liver injury occurred after taking Kedaling for 3-12 weeks. The injury type was mainly hepatocellular liver injury. Only 6 patients had clinical manifestations such as jaundice， nausea， fatigue and discomfort， these symptoms were disappeared after liver-protecting treatment and the liver function was recovered. Conclusion Kedaling can cause liver injury in patients， and most patients have no obvious clinical symptoms. Therefore， liver function should be closely monitored during the administration of Dacron， in order to detect and deal with liver damage in time.

[Key words] Kedaling; Liver injury; Fatty liver; Clinical application

藥物性肝損傷（Drug induced liver injury，DILI）是指藥物在使用過程中因藥物本身或其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷，輕者停藥后即可恢復(fù)，嚴(yán)重者可造成肝衰竭甚至死亡。它是我國(guó)非感染性肝病的第二大病種，是歐美國(guó)家急性肝衰竭的首要病因[1-2]。近年來，我國(guó)草藥和膳食補(bǔ)充劑（Herbals and dietary supplements，HDS）相關(guān)DILI的發(fā)病數(shù)明顯上升[3-4]。因此，中草藥相關(guān)的肝損傷引起臨床重視，需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并研究其發(fā)病機(jī)制，更好地預(yù)防DILI的發(fā)生。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分患者服用可達(dá)靈片后出現(xiàn)肝損傷，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2020年1月因服用可達(dá)靈片（浙江康恩貝制藥股份有限公司，規(guī)格型號(hào)：2.4 mg×45片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20044361）致肝損傷在我院接受治療的病例作為研究對(duì)象。所有病例均符合藥源性急性肝損傷（RUCAM）評(píng)估量表的判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 方法

提取并分析患者性別、年齡、癥狀（尿黃、乏力、腹脹）、肝損傷出現(xiàn)時(shí)間、處理及預(yù)后等有效信息。比較服藥前后檢驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)氨酶（速率法檢測(cè)）、膽紅素（釩酸鹽法檢測(cè)）、清蛋白（溴甲酚綠法檢測(cè)）的差異。20例患者中伴有脂肪肝的分為伴脂肪肝組，無脂肪肝患者作為對(duì)照組，比較兩組肝損程度有無差異。

1.3 DILI分型標(biāo)準(zhǔn)[6]

肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 U/L，且R≥5;膽汁淤積型：ALP≥2 U/L，且R<2;混合型：ALT≥3 U/L，ALP≥2 U/L，且2≤R<5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異常”。R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT正常值上限）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP正常值上限）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)服藥前后轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST、γ-GT）、膽紅素、清蛋白的數(shù)值行t檢驗(yàn)。對(duì)伴脂肪肝組與對(duì)照組轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST、γ-GT）值行t檢驗(yàn)，對(duì)伴脂肪肝組與對(duì)照組膽紅素?cái)?shù)值行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

20例肝損傷患者中，年齡46～76歲，平均（62.90±8.60）歲;其中女13例（65.00%），其余為男性。20例患者中13例同時(shí)服用他汀類藥物，5例有長(zhǎng)期飲酒史。病例資料見表1。患者性別與年齡分布見表2。

2.2 可達(dá)靈應(yīng)用后出現(xiàn)肝損傷時(shí)間

20例患者均口服可達(dá)靈片，使用方法均為7.2 mg，每日3次。應(yīng)用可達(dá)靈出現(xiàn)肝損傷最短時(shí)間為用藥21 d，最長(zhǎng)約90 d。可達(dá)靈出現(xiàn)肝損傷發(fā)生時(shí)間見表3。

2.3 可達(dá)靈致肝損傷的分型

根據(jù)DILI分型標(biāo)準(zhǔn)，20例患者中，肝細(xì)胞型肝損傷有15例，膽汁淤積型肝損傷1例，混合型肝損傷4例。

2.4 可達(dá)靈應(yīng)用后的肝損傷特點(diǎn)

可達(dá)靈應(yīng)用后可出現(xiàn)明顯肝損傷，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST、γ-GT）的明顯升高，與用藥前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。伴有脂肪肝患者肝損傷程度與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。膽紅素明顯升高者1例，但膽紅素及清蛋白在用藥前后變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？蛇_(dá)靈應(yīng)用前后指標(biāo)變化見表4。伴脂肪肝患者與無脂肪肝患者組比較見表5。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

20例患者出現(xiàn)肝損害后，均停止使用可達(dá)靈，給予保肝、降酶等對(duì)癥治療。20例肝損傷痊愈，其中1例患者先后2次服用可達(dá)靈均出現(xiàn)肝損。

3 討論

可達(dá)靈片是延胡索經(jīng)加工制成的中成藥，其主要成分是脫氧延胡索堿與延胡索乙素，具有保護(hù)腦缺血損傷、抗心肌缺血、抗血栓形成、改善微循環(huán)、降壓等藥理作用[7-8]。近年來可達(dá)靈片在治療冠心病、心絞痛、急性心肌梗死等疾病的臨床應(yīng)用越來越多，但對(duì)于其引起的肝損傷少有人關(guān)注，至今僅有一個(gè)可達(dá)靈致肝損傷的個(gè)案報(bào)道[9]，因此本研究收集了20例可達(dá)靈致肝損傷患者病例，分析其臨床特征，為臨床中醫(yī)生更加合理使用該藥提供了依據(jù)。

本研究通過對(duì)收集的20例可達(dá)靈致肝損傷臨床病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)服用可達(dá)靈后患者可出現(xiàn)明顯肝功能異常，出現(xiàn)肝損傷最短時(shí)間為用藥21 d，最長(zhǎng)約90 d，多數(shù)在1～2個(gè)月之間（45.00%），且多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，少數(shù)伴有乏力、腹脹、尿黃，故在臨床使用可達(dá)靈過程中，應(yīng)囑患者定期監(jiān)測(cè)肝功能，尤其注意用藥患者服用該藥1～2個(gè)月后的肝功能情況。通過分析這20例患者性別及年齡組成，發(fā)現(xiàn)其中女13例，占65.00%，這可能與女性的藥酶活性低于男性或?qū)λ幬锏拿舾行愿哂谀行杂嘘P(guān)。年齡≥60歲的老年患者13例，占70.00%，考慮跟老年患者肝臟合成代謝功能減退、代謝酶活性和機(jī)體抵抗力降低有關(guān)。故本研究推測(cè)老年女性患者服用可達(dá)靈后更易發(fā)生肝損傷。因此臨床醫(yī)生應(yīng)更加關(guān)注老年女性患者的肝功能。

通過分析這20例患者肝功能情況，發(fā)現(xiàn)可達(dá)靈致肝損傷實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，個(gè)別患者合并出現(xiàn)膽紅素的升高，故肝損傷類型多為肝細(xì)胞型肝損傷。但目前對(duì)其肝損傷的機(jī)制了解還具有局限性。藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要為直接肝毒性及特異質(zhì)肝毒性、線粒體損傷、炎癥反應(yīng)等，也可以是多重?fù)p傷綜合作用的結(jié)果[10-12]。近年來，可達(dá)靈主要成分延胡索的研究多集中于延胡索乙素以及左旋延胡索乙素其化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面，但對(duì)其他化學(xué)成分以及其毒副作用的研究很少[13-14]。故目前可達(dá)靈致肝損傷的機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步的研究。藥物性肝損傷的治療首先停用相關(guān)藥物，同時(shí)給予降酶等治療[15]，對(duì)于是否使用激素仍存爭(zhēng)議[16-17]。肝衰竭病情較重患者接受人工肝系統(tǒng)支持（如血漿置換）治療或肝移植[18]。本研究的20例患者在發(fā)現(xiàn)肝損傷后均立即停用可達(dá)靈，給予保肝、降酶、退黃等對(duì)癥治療后均痊愈。

本研究中，有13例患者在使用可達(dá)靈前長(zhǎng)期服用他汀類藥物，研究已證實(shí)[19-20]，他汀類降脂藥物具有肝損傷等不良反應(yīng)，尤其以無癥狀性肝ALT升高比例相對(duì)較高，在服用該類藥過程中患者監(jiān)測(cè)肝功能均無明顯異常，但聯(lián)合服用可達(dá)靈片后出現(xiàn)明顯肝損傷，追蹤痊愈患者后續(xù)用藥情況，部分患者繼續(xù)使用他汀類藥物，肝功能均正常，支持可達(dá)靈與肝損傷存在因果關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)顯示該類患者的肝損傷程度與未服藥他汀類藥物的肝損傷程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究還發(fā)現(xiàn)，伴有脂肪肝（酒精性或非酒精性）的患者服用可達(dá)靈后轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均數(shù)水平均高于非脂肪肝組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究樣本量少有關(guān)，日后需進(jìn)一步探索研究。

綜上所述，本研究證實(shí)可達(dá)靈可導(dǎo)致肝損傷。老年女性患者可能更易發(fā)生肝損傷，本研究發(fā)現(xiàn)患者服用可達(dá)靈后在3周至3個(gè)月時(shí)易出現(xiàn)肝損傷，建議在用藥早期加強(qiáng)臨床觀察，用藥后2～3周內(nèi)主動(dòng)監(jiān)測(cè)肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常，及時(shí)停藥并給予對(duì)癥治療。伴有脂肪肝的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用可達(dá)靈，如必須使用，需密切監(jiān)測(cè)肝功能。最新研究發(fā)現(xiàn)肝臟芯片技術(shù)能夠識(shí)別物種間藥物代謝和毒性的差異，快速有效的進(jìn)行藥物肝毒性篩選，降低肝損的發(fā)生[21]。希望該項(xiàng)技術(shù)日后能在臨床推廣使用，減少藥物性肝損的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-08-11）