黃 林，黎小斌，駱赟韻

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州510000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的生殖內(nèi)分泌和代謝性疾病，影響著全球6%～10%的女性［1］。 我國(guó)有34.1%～43.3%的PCOS 患者合并肥胖［2］，并且以腹型肥胖為主。而過量的腹部脂肪組織又會(huì)加劇代謝和內(nèi)分泌異常，這是PCOS 進(jìn)展的核心［3］，進(jìn)一步增加了PCOS 肥胖患者患代謝綜合征、2 型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［4］。研究表明，5%～10%的體重減輕足以改善肥胖PCOS 患者的生化和臨床特征［5］。因此維持健康體重是肥胖型PCOS 患者治療的基礎(chǔ)。二甲雙胍是一種雙胍類的胰島素增敏劑，對(duì)脂肪脂解產(chǎn)生影響［6］，可能對(duì)PCOS 患者有多種代謝益處［7］，因此用于肥胖型PCOS 的治療。肥胖型PCOS 患者臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，中醫(yī)學(xué)整體觀念與辯證論治的原則思想因人制宜，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上選擇性運(yùn)用中藥治療，成為治療肥胖型PCOS 的可選擇途徑。但是，缺乏有效的多中心大樣本的數(shù)據(jù)來證明其臨床療效及安全性。因此，本研究旨在探討健脾補(bǔ)腎化痰法對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征病人內(nèi)分泌及糖脂代謝的影響，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方、維普，檢索時(shí)間截止為2020 年3 月。中文檢索詞包括：補(bǔ)腎化痰；健脾化痰；健脾補(bǔ)腎；多囊卵巢綜合征；肥胖；二甲雙胍；隨機(jī)對(duì)照。并使用主題詞、自由詞相結(jié)合的方法。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：RCTs，基線可比。研究對(duì)象：肥胖型PCOS 患者，不受年齡病程的影響。PCOS 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 參 考2003 鹿 特 丹 標(biāo) 準(zhǔn)［8］或2012 年中國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。干預(yù)措施：觀察組口服健脾補(bǔ)腎化痰中藥聯(lián)合二甲雙胍，對(duì)照組口服二甲雙胍。觀察指標(biāo)：體重指數(shù)（BMI）［BMI=體重（kg）/身高（m2）］；腰臀比（WHR）（WHR=腰圍/臀圍）；促卵泡生成素（FSH）；黃體生成素（LH）；LH/FSH；空腹血糖（FBG）；空腹胰島素（FIN）；胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；三酰甘油（TG）；總膽固醇（TC）；高密度脂蛋白（HDL）；低密度脂蛋白（LDL）；臨床總有效率；不良反應(yīng)發(fā)生率。納入文獻(xiàn)至少包括以上觀察指標(biāo)的一種。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 3 個(gè)月內(nèi)服用影響性激素或糖脂代謝藥物的患者；妊娠期、哺乳期患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

提取內(nèi)容包括：（1）基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間；（2）干預(yù)措施：聯(lián)合組與對(duì)照組例數(shù)，二甲雙胍及中藥服用劑量、頻率、療程；（3）觀察指標(biāo)；（4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行分析，平均偏差（Std，mean deviation，SMD）對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行分析，比值比（RR）對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析，均給出95%可信區(qū)間（CI）。若P＞0.1，I2＜50%，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。反之，則采用隨機(jī)模型或只采用描述性分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最終納入11 篇文獻(xiàn)［10-20］，具體篩選結(jié)果見圖1。除文獻(xiàn)［19］未提及隨機(jī)外，納入文獻(xiàn)都采用了隨機(jī)對(duì)照，研究［15，17］使用就診順序隨機(jī)分組，研究［10，12-14，16，18，20］使用隨機(jī)數(shù)字表法分組，所有文獻(xiàn)未提及盲法及分配隱藏，均未提及數(shù)據(jù)完整性及是否存在選擇性報(bào)告。納入研究的基本特征，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 The process and results of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 1 Basic characteristics of studies included

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 BMI 7 項(xiàng)研究［10，12，13，15，17-19］比較了兩種干預(yù)措施對(duì)BMI 的影響（n=410，I2=50%，P=0.06），固定效應(yīng)模型分析提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=?0.92，95%CI（?1.13，?0.72），P＜0.000 01］。見圖2。

2.2.2 WHR 4 項(xiàng)研究［10，12，17，19］比較了兩種干預(yù)措施對(duì)WHR 的影響（n=218，I2=74%，P=0.009），隨機(jī)效應(yīng)模型分析提示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=?0.03，95%CI（?0.57，0.05），P=0.91］。見圖3。

圖2 兩組治療PCOS 后BMI 比較的森林圖Fig 2 Forest plot of the BMI in two groups after treatment of PCOS

圖3 兩組治療PCOS 后WHR 比較的森林圖Fig 3 Forest plot of the WHR in two groups after treatment of PCOS

2.2.3 性激素 納入文獻(xiàn)中聯(lián)合組與二甲雙胍組LH、LH/FSH 變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)SH 變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)性激素水平Meta 分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis results of sex hormone levels of these selected articles

2.2.4 血糖 納入文獻(xiàn)中聯(lián)合組與二甲雙胍組FIN、HOMA-IR 水 平 變 化 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.05），F(xiàn)BS 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 納入文獻(xiàn)血糖水平Meta 分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis results of blood glucose levels of the selected articles

2.2.5 血脂 納入文獻(xiàn)中聯(lián)合組與二甲雙胍組TG、TC、HDL 水平變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），LDL 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 納入文獻(xiàn)血脂水平Meta 分析結(jié)果Tab 4 Meta-analysis results of blood lipid levels of the selected articles

2.2.6 臨床總有效率 8 項(xiàng)研究［10-13，16，18-20］比較了兩種不同干預(yù)措施的臨床有效率（n=419，I2=0%，P=0.64），固定效應(yīng)模型分析提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.32，95%CI（1.20，1.45），P＜0.000 01］。見圖4。

2.2.7 不良反應(yīng) 3 項(xiàng)研究［13，17，19］描述了聯(lián)合組及二甲雙胍組用藥過程中的不良反應(yīng)，多是惡心嘔吐，腹瀉的胃腸道副作用，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。提示在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用健脾補(bǔ)腎化痰中藥不會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。

圖4 兩組治療PCOS 后臨床總有效率比較的森林圖Fig 4 Forest plot of the clinical total effective rate of two groups after treatment of PCOS

表5 納入文獻(xiàn)不良反應(yīng)Tab The adverse reaction of the selected articles

3 討論

60%～80%的多囊卵巢綜合征患者存在胰島素抵抗，肥胖患者胰島素抵抗的發(fā)生率更高［21］。肥胖型PCOS 患者存在的多種生長(zhǎng)因子和炎癥因子可能進(jìn)一步刺激卵巢產(chǎn)生雄激素或者抑制雄激素對(duì)雌激素的異構(gòu)化［22］。雄激素水平過高會(huì)導(dǎo)致葡萄糖攝取受損，從而導(dǎo)致胰島素抵抗［23］。循環(huán)中較高水平的胰島素又會(huì)使卵巢釋放較高水平的睪酮［24］。另外，肥胖可能通過多種機(jī)制影響HPO 軸功能［25］。生活方式干預(yù)是多囊卵巢綜合征患者管理的第一道防線，然而提高參與度和可持續(xù)性仍然是挑戰(zhàn)。二甲雙胍、奧利司他、GLP1 激動(dòng)劑和減肥手術(shù)為肥胖患者提供了可選擇的治療方式。二甲雙胍是一種雙胍類的胰島素增敏劑，其可能通過肝臟中AMP蛋白激酶（AMPK）的磷酸化和活化［26］，使脂肪酸和甘油三酯合成減少，脂肪酸13 氧化增加［24］，數(shù)據(jù)表明［27，28］，二甲雙胍可能通過恢復(fù)神經(jīng)肽Y 的分泌，使肥胖型PCOS 婦女的食欲正?；瘡亩鴾p輕體重。但在臨床治療中二甲雙胍的服用劑量及療程尚未達(dá)成共識(shí)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為月經(jīng)的產(chǎn)生與腎密切相關(guān)。腎虛則天癸不充，沖脈不盛、任脈不通，致閉經(jīng)；腎主生殖，腎虛則不能攝精成孕?！胺嗜藵穸唷?，痰濕則不離脾腎兩臟。因而肥胖之人月事不調(diào)多牽扯腎虛及痰濕，治療以補(bǔ)腎化痰為主要治則，并同時(shí)兼以健 脾、疏 肝、清 胃［29］。動(dòng) 物 實(shí) 驗(yàn) 表 明［30］，肥 胖 型PCOS 雌鼠補(bǔ)腎化痰中藥干預(yù)后血清FBG、TC、TG、LDL、FFA 含量顯著低于肥胖模型組，其機(jī)制可能與補(bǔ)腎化痰法激活A(yù)PN/p38MAPK 信號(hào)通路相關(guān)。潘愛珍等［31］研究發(fā)現(xiàn)蒼附導(dǎo)痰湯能增強(qiáng)肥胖型PCOS 模型大鼠內(nèi)膜與卵巢中oatp4al 的表達(dá)，降低LH，升高FSH。王巖等［32］的研究表明，二甲雙胍、蒼附導(dǎo)痰湯都可降低PCOS 模型大鼠的體重，降低瘦素、TNF-α 水平，升高脂聯(lián)素，但以二者聯(lián)合用藥療效最好。

本RCT 中聯(lián)合用藥組在降低BMI、LH、LH/FSH、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HDL 水平，提高臨床總有效率具有優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于其他指標(biāo)，如WHR、FSH、FBG、LDL-C 則可能并無影響，其具體作用機(jī)制不明。二甲雙胍的副作用較輕微，多為惡心、腹脹、腹瀉，但依然有5%的患者由于副作用不得不停用二甲雙胍［33］，此次系統(tǒng)分析提示聯(lián)合用藥與二甲雙胍單用安全性相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但樣本量較小。本研究尚有一定局限性：納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低且樣本量偏小，未有分配隱藏、盲法等的描述，造成meta 分析結(jié)果可靠性下降；研究［19］肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為BMI 指數(shù)至少為24 kg/m2，研究［10-12，15，16，18，20］納入病人的BMI 指數(shù)至少為25 kg/m2，研究［14］則至少為27 kg/m2，但也有兩項(xiàng)研究［13，17］未說明納入指數(shù)，肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異可能會(huì)對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生差異從而影響meta 分析結(jié)果。

綜上所述，補(bǔ)腎化痰中藥通過多靶點(diǎn)及多通路對(duì)肥胖型PCOS 患者內(nèi)分泌及糖脂代謝起作用，其與二甲雙胍協(xié)同可以降低BMI、LH、LH/FSH、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C，提高臨床總有效率，但其機(jī)制及安全性尚需進(jìn)一步探討。