石崯力，王 旭

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）發(fā)病率隨著生活節(jié)奏加快、人口老齡化和飲食架構(gòu)改變等因素近年來(lái)呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，成為嚴(yán)重危害人民健康的慢性病之一。糖尿病腦?。╠iabetic encephalopathy，DE）是患者處在長(zhǎng)期高糖狀態(tài)下導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理結(jié)構(gòu)和功能遭受破壞，神經(jīng)電生理和影像學(xué)出現(xiàn)異常改變的一種由DM 引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。具體表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能障礙包括學(xué)習(xí)、空間和記憶能力減退、健忘，嚴(yán)重者可進(jìn)展至不可逆性癡呆，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響［1］?，F(xiàn)尚無(wú)針對(duì)DE 的西醫(yī)診療方案，而中醫(yī)通過(guò)辨證論治，以滋益固腎、活血化瘀、化痰開(kāi)竅的治療原則在改善DE 患者癥狀方面取得良好的臨床效果?！堆C論》記載：“瘀血發(fā)渴者，血府逐瘀湯亦主之。”血府逐瘀湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，是中醫(yī)常用理血經(jīng)方之一，具有活血化瘀、行氣通絡(luò)之效?；A(chǔ)研究顯示［2］該方所包含的活血化瘀中藥通過(guò)多角度、多層面、多靶點(diǎn)改善血液流變學(xué)和微循環(huán)障礙，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可一定程度延緩DE 惡化。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前尚無(wú)以血府逐瘀湯為基本治療方案治療DE 的Meta 分析。本研究以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以血府逐瘀湯為主要方案對(duì)治療DE的臨床研究和臨床相關(guān)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行客觀地評(píng)價(jià)，旨在為今后臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究者按照制定的檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式分別進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索和手工檢索。計(jì)算機(jī)檢索中文關(guān)鍵詞為“糖尿病腦病”、“消渴”、“腦病”、“血府逐瘀”，英文關(guān)鍵詞為“Diabetic encephalopathy”、“Chinese Medicine”、“Xuefu?zhuyu”、“Xue fu zhu yu”、“Xuefu zhuyu”、“XFZY”進(jìn)行 匹 配，檢 索Pub Med、Web of Science、The Co?chrane Library、知 網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn) 方（WF）、維 普（VIP）及生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）自2000 年1月～2020 年4 月收載的文獻(xiàn)，并追溯納入文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)。手工檢索中英文有關(guān)血府逐瘀湯治療DE 研究的相關(guān)文獻(xiàn)，避免漏檢。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：年齡、性別、人種不限，需符合世界公認(rèn)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，并在此基礎(chǔ)上存在認(rèn)知功能障礙、腦功能減退或損害等表現(xiàn)；（2）干預(yù)措施：對(duì)照組接受西藥干預(yù)以及常規(guī)治療，包括合理膳食、運(yùn)動(dòng)和保持愉悅心情。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受血府逐瘀湯治療，對(duì)藥物加減、劑型、劑量無(wú)特殊要求。（3）結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、中醫(yī)證候積分、生活能力評(píng)分和血糖（包括空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白）。（4）研究類(lèi)型：采用隨機(jī)對(duì)照以及半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的中、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、評(píng)述、病例報(bào)告、源于會(huì)議的文獻(xiàn)；（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷、缺乏完整結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)不規(guī)范，不適合用于Meta 分析的文獻(xiàn)；（3）其他因素引起腦功能損傷；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只選取1 篇。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者分別閱讀全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選，應(yīng)用Microsoft Excel 2019 核查錄入制成表格。按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告的研究結(jié)果以及其他偏倚來(lái)源，將最終的結(jié)果分為“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”、“高風(fēng)險(xiǎn)”三個(gè)等級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如有意見(jiàn)分歧經(jīng)討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用Rev man 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類(lèi)資料采用比值比（OR）和95%CI 表示，連續(xù)性資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）表示。對(duì)研究的異質(zhì)性分析應(yīng)用Chi2檢驗(yàn)分析（P=0.05），若P＞0.1，I2＜50%，則認(rèn)為各研究間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用Fixed 模型；若P≤0.01，I2＞50%，則認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用Random 模型。通過(guò)漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。將質(zhì)量較差的文獻(xiàn)從分析中剔除，通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)其對(duì)異質(zhì)性的影響和效應(yīng)量的變化，以此考察檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。根據(jù)納入研究服藥療程的差異分成兩組進(jìn)行亞組分析，以期降低各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)初步篩選獲得文獻(xiàn)597 篇，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病例報(bào)告、結(jié)局指標(biāo)不完善的文獻(xiàn)，最終納入11 篇文獻(xiàn)［4-14］，共有838 例患者，其中實(shí)驗(yàn)組423 例，對(duì)照組415 例。由于外文文獻(xiàn)是以單味中藥進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，予以排除，故本次Meta 分析均采用中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature selection

2.2 一般情況與質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)于隨機(jī)分配：所有納入文獻(xiàn)共有9 項(xiàng)研究提及隨機(jī)分組，其中2 項(xiàng)研究按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，1 項(xiàng)研究按照患者入院?jiǎn)坞p號(hào)進(jìn)行隨機(jī)分組。其余研究未給出具體隨機(jī)分配方法。對(duì)于分配方案的隱藏、是否使用盲法：所納入研究均未提及具體的方案，故無(wú)法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)于結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：所納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)報(bào)道完整，未出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果。共有2 項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)，其中1 項(xiàng)研究［6］提及2 例實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)病情惡化，1 項(xiàng)研究［11］明確指出1 例患者存在惡心、面色潮紅的情況，其余各項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2、3。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況Tab 1 Basic information of included literatures

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig 2 The assessment of bias of the included studies

圖3 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig 3 Summeries of bias of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果

2.3.1.1 有效率 共有9 篇文獻(xiàn)［4-6，8-12，14］報(bào)告了運(yùn)用血府逐瘀湯治療DE 的有效率，共涉及727 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%），故采用Fixed 模型進(jìn)行合并。實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組在臨床有效率方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.71，95%CI（2.42，5.70），P＜0.000 01］。這表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血府逐瘀湯治療DE的臨床療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。漏斗圖分析結(jié)果顯示較為對(duì)稱(chēng)，分布集中于上方，提示未顯示明顯的發(fā)表性偏倚。見(jiàn)圖4、5。

2.3.1.2 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分 共有7 篇文獻(xiàn)［4，7-11，14］納入神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分，共涉及519 例患者。敏感性分析顯示，1 篇文獻(xiàn)［4］對(duì)合并的效應(yīng)量有顯著影響，將其剔除后再次行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.09，I2=48%），故采用Fixed 模型進(jìn)行合并。經(jīng)合并效應(yīng)量后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分更低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?4.52，95%CI（?5.10，?3.94），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖6。

2.3.1.3 空腹血糖 共有7 篇文獻(xiàn)［4-6，8，11-13］納入空腹血糖，共涉及558 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P=0.000 01，I2=87%），故采用Random 模型進(jìn)行合并。經(jīng)合并效應(yīng)量后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組更有效地控制空腹血糖水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.05，95%CI（?1.51，?0.59），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖7。

2.3.1.4 餐后2 h 血 糖 共有5 篇文獻(xiàn)［6，8，11-13］納入空腹血糖，共涉及385 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=68%），故采用Random 模型進(jìn)行合并。經(jīng)合并效應(yīng)量后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組更有效控制餐后2 h 血糖水平，差異 存 在 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=-1.31，95%CI［-1.94，-0.69］，P＜0.000 01］。見(jiàn)圖8。

圖4 血府逐瘀湯治療DE 臨床有效率比較Fig 4 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

圖5 血府逐瘀湯治療DE 的臨床有效率比較漏斗圖Fig 5 Funnel plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu de?coction in treating diabetic encephalopathy

2.3.1.5 糖化血紅蛋白 共有2篇文獻(xiàn)［13，6］納入空腹血糖，共涉及121例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.24＞0.1，I2=26%），故采用Fixed模型進(jìn)行合并。經(jīng)合并效應(yīng)量后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組更有效降低糖化血紅蛋白水平，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義［MD= ?0.94，95%CI（?1.15，?0.72），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖9。

2.3.1.6 中醫(yī)證候積分 共有2篇文獻(xiàn)［9，13］納入中醫(yī)證候積分，共涉及111例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.4，I2=0%），故采用Fixed模型進(jìn)行合并。經(jīng)合并效應(yīng)量后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組中醫(yī)證候積分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?2.44，95%CI（?3.82，?1.06），P=0.000 5］。見(jiàn)圖10。

圖6 血府逐瘀湯治療DE 的神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較Fig 6 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in treating neurological deficits in diabetic encephalopathy

圖7 血府逐瘀湯治療DE 空腹血糖比較Fig 7 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing fasting blood glucose level

圖8 血府逐瘀湯治療DE 餐后2 小時(shí)血糖比較Fig 8 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing 2?hour post?meal blood glucose level

圖9 血府逐瘀湯治療DE 糖化血紅蛋白比較Fig 9 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing glycosylated hemoglobin

圖10 血府逐瘀湯治療糖尿病腦病中醫(yī)癥候積分比較Fig 10 Forest plot of TCM symptom score of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

2.3.1.7 生活能力評(píng)分 共有2 篇文獻(xiàn)［9，14］納入生活能力評(píng)分，共涉及130 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.39，I2=0%），故采用Fixed 模型進(jìn)行合并。經(jīng)合并效應(yīng)量后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組更有效提升生活能力評(píng)分，差異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=12.79，95%CI（8.79，16.79），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖11。

圖11 血府逐瘀湯治療DE 生活能力評(píng)分比較Fig 11 Forest plot of vitality score of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

2.3.2 血府逐瘀湯服用療程亞組分析 根據(jù)服用血府逐瘀湯的療程長(zhǎng)短進(jìn)行亞組分析，以3 周作為時(shí)間截點(diǎn)將研究分為第一組（服藥時(shí)間≤3 周）和第二組（服藥時(shí)間＞3 周）。第一組共納入5 篇文獻(xiàn)［8-11，14］，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究間不存在異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），經(jīng)合并效應(yīng)量后［OR=5.09，95%CI（2.58，10.04），P＜0.000 01］，表明實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在服藥時(shí)間3 周后療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二組共納入2 篇文獻(xiàn)［4，5］，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），經(jīng)合并效應(yīng)量后OR=2.04，95%CI（0.93，4.51），P=0.08，表明實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在服藥時(shí)間4 周后療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖12。

圖12 血府逐瘀方不同服藥療程的有效率比較Fig 12 Forest plot of treatment courses of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

3 討論

中醫(yī)學(xué)對(duì)DE 無(wú)專(zhuān)門(mén)病名記載，常將其歸入“消渴”、“呆病”范疇，是由DM 進(jìn)一步發(fā)展損傷腦髓清竅而發(fā)。其病位在腦，與脾、腎關(guān)系密切。消渴患者或因常食肥甘滋膩之品，日久耗傷脾胃無(wú)以運(yùn)化水谷精微，痰濁內(nèi)生蒙蔽清竅。又或因陰傷津虧、氣虛無(wú)力、寒凝血滯、血熱互結(jié)，氣血運(yùn)行失常，血行不暢瘀滯脈絡(luò)［15］。瘀血作為重要致病因素和病理產(chǎn)物貫穿疾病始終。目前DE 機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代研究［16］認(rèn)為其與糖脂代謝異常、胰島素作用紊亂、炎癥反應(yīng)、過(guò)度氧化應(yīng)激以及Tau 蛋白異常磷酸化相關(guān)。西醫(yī)常規(guī)治療包括運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)、改善小血管循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦部神經(jīng)、降糖、降脂等，暫未有規(guī)范的診療方案。通過(guò)中醫(yī)辨證論治以活血化瘀通絡(luò)、益氣補(bǔ)腎固髓為治療大綱，在DE 防治領(lǐng)域存在一定優(yōu)勢(shì)。《素問(wèn)·至真要大論》記載：“疏其血?dú)?，令其調(diào)達(dá)，而致和平?！碧岢龌鍪柰ń?jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血陰陽(yáng)是治療疾病的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。王清任認(rèn)為活血化瘀法“能使周身之氣通而不滯，血活而不瘀，氣通血活，何患疾病不除”。血府逐瘀湯有“活血化瘀第一方”之稱(chēng)，方中以桃仁、紅花為君藥活血祛瘀生新；赤芍、川芎、牛膝為臣，助君藥活血行氣導(dǎo)瘀；生地清熱益陰，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，桔梗載藥上達(dá)，枳殼寬胸行氣，柴胡理氣消滯共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥。全方氣血并調(diào)，養(yǎng)活同施，升降兼顧，以行活血化瘀之功而不傷陰耗血。

Meta 分析結(jié)果表明：與單純西藥常規(guī)治療相比，配合運(yùn)用血府逐瘀湯可顯著提高有效率及安全性，可有效降低患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分和中醫(yī)證候積分，控制患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白水平，提高患者生活能力評(píng)分，是一種安全有效的治療DE 的中醫(yī)經(jīng)方。用藥療程方面以服藥3 周的療效最佳，可一定程度減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代藥理研究［17］表明血府逐瘀湯通過(guò)上調(diào)機(jī)體內(nèi)的NO/NOS 體系，抑制過(guò)度氧化應(yīng)激，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，調(diào)控組織微循環(huán)和血流量。通過(guò)對(duì)中醫(yī)經(jīng)方辨證加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療可有效延緩DE的進(jìn)程，為今后臨床防治疾病提供了思路和參考。

但研究存在以下不足：（1）所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，缺乏英文文獻(xiàn)納入，病例數(shù)相對(duì)較少，對(duì)結(jié)果的可信度造成一定影響；（2）對(duì)具體隨機(jī)方法、分配方式的隱藏、研究者和受試者是否施盲、是否存在失訪(fǎng)或脫落的情況均未提及；（3）納入的文獻(xiàn)數(shù)量不足以按照劑型、劑量和對(duì)照干預(yù)藥物進(jìn)行亞組分析；（4）納入的文獻(xiàn)中有僅2 項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)，無(wú)法確定不良反應(yīng)事件的潛在來(lái)源，中藥治療DE 是否存在不良反應(yīng)還需臨床進(jìn)一步實(shí)踐驗(yàn)證。因此，本研究結(jié)論還不能作為循證醫(yī)學(xué)的有力證據(jù)，仍需更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持。