殷紫薇，朱 虹，凃 乾

（1. 江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2. 武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430014）

2019 年12 月至今新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID?19）仍在全球廣泛傳播，通過研究病毒結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，該病毒與2003 年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）以及2012 年的中東呼吸綜合征（MERS）同屬于冠狀病毒屬，是目前發(fā)現(xiàn)的第7 種可感染人類致病的冠狀病毒，具有高傳染力、高隱蔽性、人群普遍易感的特點(diǎn)。盡管相較于SARS 與MERS 其致死率相對較低，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，新冠肺炎患者中重型及危重型所占比例可達(dá)5% ～10%，且目前尚未研究出具有針對性且安全、有效的藥物。因此，對確診的住院患者及時(shí)準(zhǔn)確地判斷病情變化趨勢，盡早進(jìn)行相關(guān)治療方案的調(diào)整與干預(yù)等顯得尤為重要?，F(xiàn)通過回顧性分析新冠肺炎患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)、既往基礎(chǔ)病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及轉(zhuǎn)歸以了解新冠輕型/普通型和重型/危重型兩組間的差異，探究具有發(fā)展為重型/危重型高風(fēng)險(xiǎn)傾向患者的相關(guān)指標(biāo)。

1 方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)來源于2020 年1 月20 日至3 月20 日到武漢市中心醫(yī)院就診并依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［1］確診為COVID?19 的患者，從電子病歷中檢索人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、既往健康狀況、入院24 小時(shí)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及轉(zhuǎn)歸情況。刪除掉數(shù)據(jù)缺失的人群，最終納入總例數(shù)為474 例。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析

連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位范圍（IQR）表示，分類變量用數(shù)量和百分比（%）表示。對連續(xù)變量采用Mann?Whitney U 檢驗(yàn)分析兩組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對分類變量采用Fisher 確切檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多因素二元logistics 對年齡、性別、基礎(chǔ)疾病進(jìn)行校正，探究發(fā)展為重型/危重型的危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)分析采用SPSS Statistics（version 26.0，IBM，Armonk，NY，USA）進(jìn)行。雙側(cè)側(cè)位P＜0.01 被描述為差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05 被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05 為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新冠肺炎患者一般特征

共納入474 例，男性247 例，中位年齡60 歲。其中死亡24 例（5.06%），重型/危重型組相較于輕型/普通型組病死率高、年齡更大、病程更長，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。納入人群中，合并有慢性基礎(chǔ)疾病的患者共305 例（64.35%），且重型/危重型患者既往患高血壓、慢性心血管疾病、慢性腎臟病與輕型/普通型組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床表現(xiàn)上，重型/危重型組140 例（72.92%）出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，27 例（14.06%）有氣促，與輕型/普通型組相比差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而咳嗽（主要干咳）、胸悶、腹瀉、乏力肌痛癥狀在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.933，P= 0.644，P= 0.711，P= 0.449），見表1。

表1 新冠肺炎患者一般特征Tab.1 Baseline characteristics of COVID-19 patients

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

重型/危重型組與輕型/普通型組相比中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮（BUN）、纖維蛋白原、D?二聚體、超敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶（LDH）更高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、白球比、總蛋白水平更低，兩組間差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其中重型/危重型患者入院CRP 水平高于正常范圍（0 ～0.6），見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab.2 Laboratory findings of COVID-19 patients /M（P25，P75）

2.3 多因素二元logistics 回歸分析發(fā)展為重型/危重型的危險(xiǎn)因素

對患者年齡、性別進(jìn)行校正，結(jié)果顯示合并慢性基礎(chǔ)疾病OR= 1.706，95%CI（1.074，2.709），P= 0.024；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)OR= 0.521，95%CI（0.342，0.792），P= 0.002；血尿素氮（BUN）OR= 1.054，95%CI（1.001，1.110），P= 0.044；超敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）OR= 1.107，95%CI（1.024，1.197），P= 0.011；乳 酸 脫 氫 酶（LDH）OR= 1.004，95%CI（1.001，1.007），P= 0.007。這說明COVID?19 住院患者合并慢性基礎(chǔ)病、BUN、CRP、LDH 越高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低患者發(fā)展為重型/危重型的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，見表3。

表3 多因素二元logistics 回歸模型分析結(jié)果Tab.3 The analysis results of the multivariable binary logistic regression model

3 討論

2019 新型冠狀病毒（SRAS?CoV?2）是一種β 冠狀病毒，主要通過ACE2 受體介導(dǎo)入侵宿主細(xì)胞［2?3］，ACE2 mRNA 可廣泛表達(dá)于全身各組織器官［4］。因此SRAS?CoV?2 不僅攻擊肺，導(dǎo)致重癥患者出現(xiàn)急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等，還可能造成其他臟器系統(tǒng)的損傷，如急性心肌損傷、肝臟損傷、腎臟損傷或出現(xiàn)凝血功能障礙等。

通過分析474 例新冠住院患者一般特征可觀察到，重型/危重型組中患者病死率更高且年齡更大。有研究［5］認(rèn)為免疫衰老（免疫系統(tǒng)隨年齡衰老）在其中可能起到一定作用，在這一過程中巨噬細(xì)胞是主要靶細(xì)胞，淋巴細(xì)胞也會受到一定影響，其數(shù)量、功能的改變以及細(xì)胞因子失調(diào)，可能會增加感染風(fēng)險(xiǎn)，甚至加重病情惡化。此外高齡患者往往合并有多種基礎(chǔ)疾病，這也可能是導(dǎo)致患者進(jìn)展為重型/危重型的風(fēng)險(xiǎn)增加的因素之一［6］。從臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果來看，新冠肺炎住院患者中發(fā)熱癥狀最多見，其次為咳嗽（主要為干咳），也有約2.95%的患者首先表現(xiàn)為腹瀉。有研究［7?8］顯示多達(dá)30%的新冠肺炎患者出現(xiàn)腹瀉癥狀且胃腸道癥狀可能是新冠肺炎患者唯一的臨床表現(xiàn)。還有研究［9］認(rèn)為COVID?19 患者出現(xiàn)腹瀉可能與病毒清除率降低有關(guān)，胃腸道癥狀可能提示患者體內(nèi)具有更高的病毒載量和/或病毒脫落時(shí)間更長。

通過分析實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并進(jìn)行多因素二元logistics 回歸分析，以尋找可能導(dǎo)致新冠肺炎患者發(fā)展為重型/危重型的危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明COVID?19 住院患者合并慢性基礎(chǔ)疾病、血尿素氮（BUN）、超敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平越高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，患者越有可能發(fā)展為重型/危重型。在重型/危重型患者中觀察到，BUN 水平高于輕型/普通型患者，與Hong 等［10］的部分觀察結(jié)果一致。筆者認(rèn)為BUN 作為臨床常用反映腎功能之一的標(biāo)志物，其水平的增高可能預(yù)示COVID?19 患者進(jìn)展為重型/危重型風(fēng)險(xiǎn)增加。而肌酐作為反應(yīng)腎功能的另一項(xiàng)指標(biāo)，并未觀察到兩組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Liu 等［11］認(rèn)為，血尿素氮水平的升高可能與炎癥狀態(tài)、分解代謝、氮平衡以及低血容量、膿毒癥或心輸出量減少引起的腎臟低灌注有關(guān)，而這些又與新冠肺炎病患者預(yù)后不良密切相關(guān)。

本研究數(shù)據(jù)顯示，相較于輕型/普通型患者，重型/危重型患者中乳酸脫氫酶、CRP 水平明顯更高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，與目前一些研究結(jié)果一致［12?13］。乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，廣泛存在于機(jī)體各組織臟器，當(dāng)機(jī)體臟器組織受到如缺氧、炎癥、感染、腫瘤等損傷時(shí)，可導(dǎo)致乳酸脫氫酶水平升高。臨床上乳酸脫氫酶是用于反映心肌損傷、肝臟、血液系統(tǒng)疾病的指標(biāo)之一，近來在對COVID?19 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清乳酸脫氫酶水平對評估新冠肺炎臨床嚴(yán)重程度、監(jiān)測治療效果甚至臨床預(yù)后具有潛在價(jià)值［14?16］?；谌樗崦摎涿傅母呙舾行砸约捌浯嬖谟诓煌K器中的5 種特異性同工酶，因此Shi 等［17］還提出，可通過檢測乳酸脫氫酶同工酶來進(jìn)一步幫助定位受損組織或器官。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Zeng 等［18］認(rèn)為在疾病急性期可通過乳酸脫氫酶水平、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來預(yù)測病死率。在新冠肺炎重癥患者中，常出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，炎癥因子如IL?6 的顯著增高［6］，而新冠肺炎患者的急性呼吸窘迫綜合征與IL?6 和IL?1 過度激活導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)或細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。CRP是一種在轉(zhuǎn)錄水平上受細(xì)胞因子IL?6 和IL?1 調(diào)節(jié)的肝臟蛋白［19］，是反映急性炎癥的標(biāo)志之一。乳酸脫氫酶和CRP 的升高可能是肺損傷的一種表現(xiàn)，可能反映異常炎癥狀態(tài)引起的呼吸窘迫，Poggiali 等［20］認(rèn)為在新冠肺炎患者中乳酸脫氫酶和CRP 水平可能與呼吸功能有關(guān)，乳酸脫氫酶和CRP 水平可作為新冠肺炎患者呼吸衰竭的預(yù)測因子。Herold 等［21］認(rèn)為CRP 水平是判斷患者是否需要使用呼吸機(jī)支持強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。CRP 和乳酸脫氫酶水平與新冠肺炎患者疾病惡化甚至死亡具有相關(guān)性［22?23］。

本研究數(shù)據(jù)表明COVID?19 住院患者合并慢性基礎(chǔ)病、血尿素氮、CRP、乳酸脫氫酶水平越高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，患者發(fā)展為重型/危重型的風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床上可加強(qiáng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測，以及時(shí)評估患者病情變化。

本研究僅納入了本地COVID?19 患者，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的納入具有一定局限。后續(xù)研究中，可增加樣本量，納入對一些特殊的檢查結(jié)果、對患者病程發(fā)展與實(shí)驗(yàn)室動態(tài)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行綜合分析，建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，進(jìn)一步探究與新冠病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、病死率相關(guān)的因素。