蘭央草　夏駿　王恬　陳裕文

【摘要】 晚期肺癌患者最基本的治療方式是化療，其在腫瘤病灶及生存周期的改善中具有明確療效，但是帶來的毒副作用及生活質(zhì)量的下降也不容忽視，中醫(yī)藥在其輔助治療中恰好能補(bǔ)齊短板，提高療效。本文通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，分別從對(duì)患者腫瘤病灶、生存周期、生活質(zhì)量、毒副作用、免疫指標(biāo)方面將近幾年的相關(guān)研究做一系統(tǒng)論述，結(jié)果示中醫(yī)藥輔助化療能起到增效減毒的作用，但在癌因性疲乏及癌性疼痛方面的研究較少，生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不夠全面，相關(guān)的前瞻性研究及中醫(yī)藥綜合治療的樣本量偏少均是目前研究仍存在的問題。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 中醫(yī)藥 化療 研究進(jìn)展

Research Progress on Chinese Medicine Adjuvant Chemotherapy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LAN Yangcao， XIA Jun， WANG Tian， CHEN Yuwen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -188

[Abstract] The most basic treatment for patients with advanced lung cancer is chemotherapy， which is of great significance in the improvement of tumor focus and survival cycle， but the toxic side effects and the decline in quality of life brought about by it cannot be ignored. Traditional Chinese medicine happens to be used in its adjuvant treatment. It can make up for shortcomings and improve curative effect. Through searching domestic and foreign related literatures， the article made a systematic discussion on patients’ tumor lesions， life cycle， quality of life， toxic and side effects， and immune indicators in recent years. The results were shown in the Traditional Chinese Medical-assisted chemotherapy can increase efficiency and reduce toxicity， but there are few studies on cancer-related fatigue and cancer pain， and the evaluation standards of life quality are not comprehensive enough. The sample size of related prospective studies and comprehensive treatment of traditional Chinese medicine was biased， less all was a problem that still exists in current research.

[Key words] Non-small cell lung cancer Chinese medicine Chemotherapy Research progress

First-author’s address： Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.044

肺癌是全世界死亡率最高、發(fā)病率居第三位的惡性腫瘤，也是我國發(fā)病和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC約占85%以上[2]。在肺癌多年來的臨床研究中，肺癌的治療變得越來越精準(zhǔn)化、多元化，但是化療仍然是治療中最基本的方式，目前還是被廣泛地運(yùn)用于臨床。化療在抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展過程中同時(shí)也對(duì)人體正常細(xì)胞造成了極大破壞，最常見的副作用是消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能的破壞等。針對(duì)化療治療存在的不足，近年來，有關(guān)中醫(yī)藥輔助化療的研究被證實(shí)在患者的治療過程中起著減毒增效的作用，因此為進(jìn)一步發(fā)展中藥輔助化療在臨床中的應(yīng)用，為肺癌患者帶來更好的療效，故收集了近幾年來中醫(yī)藥輔助化療在臨床中的研究進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)藥輔助化療在患者腫瘤客觀療效的研究

腫瘤病灶大小的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤反應(yīng)指南或?qū)嶓w腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估腫瘤反應(yīng)，具體研究如下。

腫瘤原發(fā)病灶的大小是西醫(yī)評(píng)判療效的最重要的標(biāo)準(zhǔn)之一，袁帥等[3]在吉西他濱+順鉑的基礎(chǔ)上輔助康萊特注射液（由注射用薏苡仁油構(gòu)成）治療，結(jié)果示觀察組近期療效率（CR率+PR率）為53.33%，高于對(duì)照組的38.33%（P<0.05），這反映了中醫(yī)藥輔助化療能抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而使腫瘤病灶縮小。胡乃強(qiáng)等[4]在多西他賽加順鉑的基礎(chǔ)上加用救必應(yīng)湯（主要由救必應(yīng)20 g，薏苡仁30 g，翠云草15 g，南沙參15 g ，炙雞內(nèi)金20 g組成），經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療組較對(duì)照組有顯著差異（P<0.05），這項(xiàng)研究同時(shí)也反映了治療組在腫瘤病灶穩(wěn)定中的療效顯著。

以上研究顯示了采用中醫(yī)輔助化療能有效縮小或穩(wěn)定腫瘤病灶，抑制腫瘤的增長(zhǎng)，有十分顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，可用于患者的臨床治療。

2 中醫(yī)藥輔助化療在患者生存周期的研究

有關(guān)生存周期的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存（OS）率和無進(jìn)展生存期（PFS）率，有關(guān)它的具體研究如下。

姬艷菊[5]通過康艾注射液（黃芪、人參、苦參素）輔以紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)于生存周期的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1、2年生存率中觀察組明顯高于對(duì)照組，兩組患者相比有顯著差異（P<0.05）。袁帥等[3]對(duì)康萊特注射液輔以吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)中位生存期及3年生存率進(jìn)行觀察，結(jié)果示觀察組中位生存期為（18.35±3.21）個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組（13.29±2.95）個(gè)月（P<0.05）;觀察組3年生存率為41.67%（25/60），高于對(duì)照組25.00%（15/60）（P<0.05）。辛?xí)喳惖萚6]回顧性分析600例接受中醫(yī)藥治療年齡≥65歲的老年NSCLC患者，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)論是中醫(yī)藥在整個(gè)肺癌治療過程中使用的頻率越高，時(shí)間越久，那么患者生存周期就會(huì)延長(zhǎng)。

延長(zhǎng)總OS是肺癌治療中至關(guān)重要的，目前有關(guān)肺癌治療在延長(zhǎng)總OS中能夠獲益，期待今后在中醫(yī)藥輔助治療在總OS的時(shí)間中能夠獲益顯著，肺癌的5年生存率較低，其治療前景目前仍在探索中，中醫(yī)藥輔助化療相較單純化療能更有效地延長(zhǎng)患者的1年生存率、2年生存率及中位生存期，從而延長(zhǎng)患者的壽命。

3 中醫(yī)藥輔助化療在生活質(zhì)量方面的研究

評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的指標(biāo)目前最常用的是Karnofsky績(jī)效狀態(tài)量表，通常被稱為KPS評(píng)分，其中生活質(zhì)量改善指的是治療后KPS評(píng)分增加10分或以上。目前，大部分臨床研究中生活質(zhì)量的指標(biāo)都是以KPS為主，除此之外還有歐洲癌癥治療研究組織中推出的EORTCQLQ-C30、EORTC QLQLC13以及將前兩個(gè)聯(lián)合起來為QLQ-LC43的調(diào)查問卷。

隨著人們對(duì)腫瘤的研究不斷加深，不僅希望在腫瘤病灶的縮小和生存期上取得療效，同時(shí)也注意到生存質(zhì)量的重要性。腫瘤患者體質(zhì)逐漸被消耗的后期被稱為惡病質(zhì)狀態(tài)，并且化療過程中帶來的副作用也是對(duì)患者身體的二次打擊，這使得患者的生活質(zhì)量下降。韓甜甜等[7]將92例患者隨機(jī)分為對(duì)照組（GP方案）、治療組（根據(jù)辨證分型選取百合固金湯或六君子湯或生脈飲或復(fù)元活血湯加減+GP方案），將KPS作為主要觀察指標(biāo)，計(jì)算兩組的生活改善率，結(jié)果是治療組計(jì)算出的數(shù)值更高并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？赡苁且?yàn)檩o以中醫(yī)治療能緩解化療引起的不良反應(yīng)，減輕患者的癥狀，生存質(zhì)量也隨之提高。蔣慶鋒等[8]把50例晚期NSCLC患者分為單純化療組（GP方案）和治療組（小柴胡湯加減+GP方案），結(jié)論是治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），對(duì)照組治療前后無明顯變化。中醫(yī)藥輔助化療在正常劑量化療方案的患者中療效明顯。

對(duì)于身體狀況差或是常規(guī)化療不敏感不能接受原劑量化療的患者，梁冰等[9]在一項(xiàng)針對(duì)老年晚期NSCLC的臨床實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組化療方案為小劑量吉西他濱，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上輔以康艾注射液，結(jié)果表明，治療后兩組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組。中醫(yī)藥輔助化療在低劑量化療方案的患者療效中也是有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。

陶智會(huì)等[10]運(yùn)用中藥序貫療法，將NSCLC患者分為對(duì)照組（DC或PC方案，n=45），實(shí)驗(yàn)組：中藥湯劑（前期為香砂六君子湯，后期為益氣固本抗癌方）+DC或PC方案，n=46，結(jié)果示：實(shí)驗(yàn)組有關(guān)KPS評(píng)分的總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。肺癌整體病機(jī)以正虛為主，此項(xiàng)研究更加重視病機(jī)的演變，考慮到了患者在化療結(jié)束后對(duì)人體正氣的消耗及不良反應(yīng)采取益氣扶正止嘔等治療，后期2～3周再以消積散結(jié)中藥為主，體現(xiàn)了中醫(yī)治療的因時(shí)制宜。

這項(xiàng)研究主要在化療方案?jìng)€(gè)體化療效中顯著，且在評(píng)價(jià)指標(biāo)中選取了更能全面反映生活質(zhì)量的指標(biāo)。沈盛萍等[11]將NSCLC患者隨機(jī)分入研究組（50例）和對(duì)照組（50例），對(duì)研究組患者在化療方案中選取化療最敏感的藥物，同時(shí)給予口服中藥顆粒劑（益氣顆?；蝠B(yǎng)陰顆?；蜍泩?jiān)解毒顆粒），對(duì)照組患者只接受GN方案化療，治療總時(shí)長(zhǎng)為4個(gè)周期，主要以QLQ-LC43評(píng)價(jià)，結(jié)果示：治療后，研究組的生活質(zhì)量評(píng)分（80.28±1.13）分，對(duì)照組為（62.60±2.38）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此項(xiàng)研究較前不同的是在化療方案的選擇上更加精準(zhǔn)，結(jié)論同前。

目前中醫(yī)藥輔助化療有關(guān)生活質(zhì)量研究的文獻(xiàn)檢索數(shù)量較多，大部分研究是選擇其中兩個(gè)療程觀察，少數(shù)也有觀察四個(gè)療程的，針對(duì)化療劑量、化療療程的不同階段中藥的選取、中藥劑型的選擇、化療藥物的精準(zhǔn)選擇上進(jìn)行臨床研究，最后得出的結(jié)論都是療效顯著，適用于臨床使用。中醫(yī)藥的特點(diǎn)主要體現(xiàn)在辨證論治，因人而異，因時(shí)而異。它們中的共性體現(xiàn)在治療原則上，主要是益氣養(yǎng)陰扶正，化瘀消積散結(jié)，不同點(diǎn)方面，在患者治療過程中的不同階段選擇的治療側(cè)重點(diǎn)是不一樣的。

4 中醫(yī)藥輔助化療減輕毒副作用的研究

4.1 中醫(yī)藥輔助化療在消化系統(tǒng)的研究 非小細(xì)胞肺癌通過化療能有效縮小腫瘤病灶及延長(zhǎng)生存周期，但其帶來的毒副作用使患者難以繼續(xù)治療。谷志彬等[12]通過健脾益腎湯（枸杞20 g、薏苡仁20 g、黃芪40 g、女貞子15 g、炒白術(shù) 15 g等組成）+化療（多西紫杉醇+順鉑）使得觀察組的惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其有效地減輕了化療帶來的不良反應(yīng)，突出中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)所在。

4.2 中醫(yī)藥輔助化療在疲乏的研究 近些年來，癌因性疲乏這個(gè)概念在眾多的腫瘤研究學(xué)者中被提出的頻率越來越高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在肺癌患者化療過程中，50%～90%的患者會(huì)出現(xiàn)化療相關(guān)性疲乏[13]。肖志偉等[14]將72例符合癌因性疲乏診斷的患者分為膏方治療組（健脾生髓膏：主要由龜板105 g，鱉甲105 g，鹿角霜80 g，黨參105 g，枸杞子80 g，黃精80 g組成）+TP或AP方案，n=35和對(duì)照組（TP或AP方案，n=37），連用2個(gè)周期，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為Piper疲乏修訂量表評(píng)分及療效評(píng)價(jià)，結(jié)果示：治療后Piper評(píng)分對(duì)照組明顯高于膏方組，差異顯著（P=0.01），《素問·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，肺癌形成的根本原因在于正氣不足，腎為先天之本，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣虛則四肢肌肉萎軟無力，健脾生髓膏的使用有效地改善了患者疲乏相關(guān)的癥狀。

4.3 中醫(yī)藥輔助化療在骨髓抑制的研究 臨床中，化療最常見的毒副作用是對(duì)骨髓造血功能的抑制，實(shí)驗(yàn)室檢查中以血常規(guī)中白細(xì)胞減少、血小板減少甚則全血細(xì)胞減少為主。臨床中多使用粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥處理，但同時(shí)也有一定的副作用。吳健彬等[15]采用回顧性的研究，將185例晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為觀察組98例和對(duì)照組87例。對(duì)照組為常規(guī)化療，觀察組為常規(guī)化療的基礎(chǔ)上+健脾益氣方湯藥（由黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、法半夏、陳皮、黃芪、五指毛桃、麥冬、雞內(nèi)金、魚腥草、廣藿香組成），1個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果示：觀察組患者化療后WBC減少、NEU減少、HGB減少、PLT減少均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過中藥的輔助對(duì)患者的骨髓抑制相較單化療影響較小，也為患者今后的持續(xù)治療提供了便利。

陸程潔等[16]把60例患者隨機(jī)的分為對(duì)照組（TP方案，n=30），實(shí)驗(yàn)組（自擬益氣溫陽方：四逆湯加減+TP方案，n=30），化療兩個(gè)療程，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度（WHO標(biāo)準(zhǔn)），主要觀察指標(biāo)為血常規(guī)（WBC、Hb、PLT）、肝腎功能（ALT、Scr），結(jié)果示：實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降減輕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

腫瘤產(chǎn)生的毒副作用主要體現(xiàn)在骨髓的抑制和消化系統(tǒng)方面，除此之外，乏力也是最常見的毒副作用里一項(xiàng)，因此將癌因性疲乏歸類在毒副作用的研究中，上述研究均證明在對(duì)骨髓抑制、乏力、惡心嘔吐等方面，試驗(yàn)組的抑制作用明顯是小于對(duì)照組的，通過中藥的輔助運(yùn)用，給多數(shù)有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)的患者帶來新的希望和治療手段，綜合運(yùn)用使其療效顯著。

5 中醫(yī)藥輔助化療在腫瘤微環(huán)境的研究

腫瘤微環(huán)境這個(gè)概念越來越得到研究者的重視，如何更好地調(diào)控微環(huán)境可能對(duì)今后肺癌的治療起著指導(dǎo)作用[17]。

5.1 中醫(yī)藥輔助化療在改善淋巴細(xì)胞的臨床研

究 研究顯示，肺癌患者CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞減少，CD4+/CD8+降低，免疫功能低下[18]。糾正免疫細(xì)胞因子的失常有助于肺癌的治療。周祿榮等[19]將80例患者，隨機(jī)平均的分為兩組，對(duì)照組僅用常規(guī)化療方案，治療組同時(shí)應(yīng)用其院內(nèi)制劑保肺膏（主要由沙參300 g、天冬200 g、麥冬200 g、五味子100 g、生薏苡仁200 g、山慈菇200 g組成），得出結(jié)論：治療后，治療組比起對(duì)照組計(jì)算出的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。顧寄樹等[20]也得出同樣的結(jié)論，治療后，兩組患者的免疫指標(biāo)較前都有提高，且差異顯著（P<0.05）。上述研究中方劑主要以益氣養(yǎng)陰，扶正散結(jié)的中藥為主，在益氣扶正的治療原則的指導(dǎo)下，中藥能有效調(diào)節(jié)免疫指標(biāo)，抑制了肺癌免疫的微環(huán)境[21]，保護(hù)患者的免疫力，從而提高療效。

5.2 中醫(yī)藥輔助化療在抑制腫瘤血管生成的研

究 研究表明，VEGF和NO在非小細(xì)胞肺癌的血管生成中起著重要作用。馮原等[22]制定觀察組方案為補(bǔ)肺化瘀湯（主要由黃芪18 g、沙參21 g、麥冬20 g、桑白皮12 g、杏仁10 g構(gòu)成）輔以長(zhǎng)春瑞濱加順鉑，對(duì)照組僅采用同一化療方案，得出的結(jié)論是治療后觀察組的血清NO和VEGF明顯低于對(duì)照組，其數(shù)值有顯著差異（P<0.05）。張春玲等[23]也得出同樣的結(jié)論，她將患者平均分為40例，觀察組為益肺消癌湯（主要有黨參25 g，枇杷葉、三七、枳殼各10 g，天冬、浙貝母、仙鶴草、葦莖各15 g構(gòu)成）輔以紫杉醇聯(lián)合順鉑，治療組為相同的化療方案，結(jié)果是治療后兩組的VEGF均顯著低于治療前，同時(shí)觀察組患者VEGF水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腫瘤最易發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，與其相關(guān)血管生成關(guān)系密切，上述研究證實(shí)中藥輔以化療能有效降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，體現(xiàn)了中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。MDSCs具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，并在NSCLC中高表達(dá)，將它的表達(dá)刪除有助于增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的水平[24]，并且抑制腫瘤相關(guān)血管的生成[25]，但目前有關(guān)刪除MDSCs表達(dá)的研究主要以小鼠實(shí)驗(yàn)為主，臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)其研究較少。

臨床上腫瘤容易發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，其嚴(yán)重影響著患者的生存周期及生存質(zhì)量，通過改善腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，能夠防止腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，同時(shí)通過提高患者免疫力對(duì)腫瘤也起到了抑制作用。

6 展望

目前來看，有關(guān)腫瘤帶來的毒副作用如對(duì)骨髓造血功能的抑制、消化道的反應(yīng)等，中醫(yī)藥輔助化療在眾多的臨床研究中取得較好的療效，值得臨床推廣，但有關(guān)患者癌因性疲乏的臨床研究以及癌性疼痛的研究較少，這兩點(diǎn)也是臨床療效中很重要的因素，中藥輔助化療在針對(duì)這兩個(gè)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的癥狀中如何能夠更大的發(fā)揮療效，減輕患者的痛苦是值得研究的。在肺癌的整體治療過程中，通過多種治療手段目的是使患者腫瘤病灶縮小，從根本上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但有關(guān)生活質(zhì)量的改善也是不容小覷。目前，大部分有關(guān)臨床的研究中KPS評(píng)分被運(yùn)用的頻率最高，但是由歐洲癌癥治療研究組織中推出的EORTCQLQ-C30以及EORTC QLQLC13調(diào)查問卷，它能更加全面地反映患者的生活質(zhì)量情況，相較原先的KPS評(píng)分而言，因此今后研究中以歐洲推出的調(diào)查問卷為主進(jìn)行對(duì)患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)是更有意義的;有關(guān)中醫(yī)藥在腫瘤細(xì)胞免疫機(jī)制的研究中，臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，并且主要是免疫相關(guān)指標(biāo)數(shù)目的變化，對(duì)其內(nèi)在機(jī)制的研究還比較表淺，期望今后有更多的試驗(yàn)?zāi)軌蜿U釋其中機(jī)制。中醫(yī)藥最大獨(dú)特性在于辨證論治，隨著精準(zhǔn)化治療的進(jìn)一步發(fā)展，個(gè)體化的中醫(yī)藥加化療在臨床研究中療效顯著，期待今后有更多大樣本量、前瞻性的臨床研究;中醫(yī)藥不僅包括湯劑、顆粒等劑型，還有像中醫(yī)定向透藥療法、耳穴壓豆、艾灸、針灸等治療，但有關(guān)中醫(yī)藥綜合治療輔助化療這方面的臨床研究較少，是否中醫(yī)藥綜合治療會(huì)比單用湯劑輔助化療更加療效顯著需要去進(jìn)一步證實(shí);目前許多臨床研究中，中醫(yī)藥在整個(gè)肺癌的治療過程中只是階段性運(yùn)用，是否能在肺癌治療中長(zhǎng)期運(yùn)用會(huì)在延長(zhǎng)生命周期等方面療效顯著，此有關(guān)的臨床研究較少，需要更多的臨床研究去證實(shí)。

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（收稿日期：2021-11-01） （本文編輯：程旭然）