王翔　袁向陽(yáng)　戴淼

【摘要】 目的：探討根據(jù)慢性心力衰竭患者液體潴留的情況給予固定日間斷利尿治療能否改善利尿劑抵抗的發(fā)生。方法：選取九江市第一人民醫(yī)院確診為慢性心力衰竭心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)（NYHA）住院患者194例，給予抗心力衰竭治療病情達(dá)到穩(wěn)定后，隨機(jī)分為間斷利尿組（n=92）與持續(xù)利尿組（n=102）。比較兩組試驗(yàn)1年期間利尿劑抵抗發(fā)生率、再入院率、RAAS組分[腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）]與NT-proBNP濃度變化、心臟結(jié)構(gòu)與功能變化。結(jié)果：間斷利尿組利尿劑抵抗率、再入院率較持續(xù)利尿組均顯著下降（P<0.05）。試驗(yàn)6、12個(gè)月，間斷利尿組的RAAS組分和NT-proBNP濃度明顯低于試驗(yàn)起始、試驗(yàn)3個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)6、12個(gè)月，間斷利尿組LVEF明顯高于持續(xù)利尿組同時(shí)段，LVESD明顯低于持續(xù)利尿組同時(shí)段，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且間斷利尿組試驗(yàn)不同時(shí)段LVEF均有上升趨勢(shì)，試驗(yàn)12個(gè)月LVEF明顯高于試驗(yàn)起始，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：根據(jù)液體潴留情況給予慢性心力衰竭患者固定日間斷利尿治療后，利尿劑抵抗發(fā)生率下降，可能是通過(guò)降低RAAS系統(tǒng)激活介導(dǎo)的。

【關(guān)鍵詞】 慢性心力衰竭 利尿劑 預(yù)防 利尿劑抵抗

Study on Mechanism of Intermittent Diuresis in Preventing Diuretic Resistance in Elderly Patients with CHF/WANG Xiang， YUAN Xiangyang， DAI Miao. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -131

[Abstract] Objective： To explore whether fixed daily intermittent diuretic therapy can improve the occurrence of diuretic resistance according to the situation of fluid retention in patients with chronic heart failure. Method： A total of 194 hospitalized patients with chronic heart failure diagnosed as class Ⅲ and Ⅳ cardiac function （NYHA） in the First People’s Hospital of Jiujiang were selected， after giving anti heart failure treatment and reaching a stable condition， they were randomly divided into intermittent diuretic group （n=92） and continuous diuretic group （n=102）. The incidence of diuretic resistance， the rate of readmission， the concentration changes of RAAS components （PRA， AngⅡ and ALD） and NT-proBNP， and the changes of cardiac structure and function were analyzed in two groups during 1 year of trial. Result： The diuretic resistance rate and readmission rate in intermittent diuretic group were significantly lower than those in continuous diuretic group （P<0.05）. At 6 and 12 months， the RAAS components and NT-proBNP concentration in the intermittent diuretic group were significantly lower than those at the start of the experiment and 3 months of the experiment， with statistical significance （P<0.05）. At 6 and 12 months， LVEF in the intermittent diuretic group were significantly higher than those in the continuous diuretic group， LVESD were significantly lower than those in the continuous diuretic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The LVEF in the intermittent diuretic group showed an upward trend at different time periods， and the LVEF at 12 months was significantly higher than that at the beginning of the experiment， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion： After fixed daily intermittent diuretic treatment according to fluid retention in patients with chronic heart failure， the decrease in the incidence of diuretic resistance may be mediated by reducing the activation of RAAS system.

[Key words] Chronic heart failure Diuretics Prevention Diuretic resistance

First-author’s address： The First People’s Hospital of Jiujiang， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.031

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是最常見(jiàn)的心血管疾病之一，是各種心臟疾病的終末階段，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏無(wú)力及液體潴留等。隨著人口老齡化加劇，我國(guó)老年CHF患病率及死亡率呈持續(xù)性上升趨勢(shì)，并與年齡呈正相關(guān)。Jones等[1]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在1970-1979年和2000-2009年期間，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的CHF患者5年生存率從29.1%提高到59.7%，盡管生存率穩(wěn)步提高，但與慢性心力衰竭相關(guān)的死亡率仍然很高。CHF已成為重要的公共健康問(wèn)題，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。

鑒于容量擴(kuò)張?jiān)诔溲l(fā)病機(jī)制中的核心作用，利尿劑是治療HF的基石之一[2]。臨床對(duì)容量狀況的錯(cuò)誤評(píng)估，患者傾向于加快出院，縮短住院時(shí)間的壓力是出院后持續(xù)充血的潛在原因，而利尿劑抵抗亦被證實(shí)是一個(gè)常見(jiàn)的誘因[3]，它被定義為盡管袢利尿劑劑量增加到最高水平（每日服用80 mg或以上），亦不能充分增加液體和鈉（Na+）的排出量來(lái)減輕容量超負(fù)荷、水腫或充血[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著利尿劑的長(zhǎng)期應(yīng)用，CHF患者利尿劑抵抗的發(fā)生率高達(dá)20%～30%，是心力衰竭早期死亡或再住院風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]。長(zhǎng)期利尿劑治療即便小劑量維持，也可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)持續(xù)激活，導(dǎo)致水鈉潴留及心腎不利重構(gòu)，可能促進(jìn)了利尿劑抵抗的發(fā)生發(fā)展[8]。那么通過(guò)固定日間斷利尿治療達(dá)到減少利尿劑使用頻率和劑量，是否可通過(guò)減少RAAS系統(tǒng)激活達(dá)到減輕利尿劑抵抗的發(fā)生呢？目前尚無(wú)相關(guān)研究。本研究根據(jù)慢性心力衰竭液體潴留情況，采用固定日期間斷利尿治療，旨在通過(guò)減少袢利尿劑使用頻率及劑量，達(dá)到降低利尿劑抵抗發(fā)生的目的，并探索其相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月-2020年3月連續(xù)篩選于九江市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的慢性心力衰竭失代償期患者320例，其中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的為194例，男99例，女95例;年齡65～86歲，平均（75.00±6.39）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí);②入院后給予限制鈉鹽、利尿消腫、強(qiáng)心、擴(kuò)血管及控制血壓等常規(guī)抗心力衰竭治療后心功能改善1級(jí)及以上，癥狀達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、肥厚型心肌病、甲亢性心臟病、重度主動(dòng)脈瓣狹窄、重度肺動(dòng)脈高壓、惡性心律失常、心源性休克、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染及惡性腫瘤。隨機(jī)分為間斷利尿組（n=92）與持續(xù)利尿組（n=102）。本臨床試驗(yàn)已通過(guò)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所有患者每日監(jiān)測(cè)體重、尿量及下肢水腫情況，限制鈉鹽攝入，控制飲水量。持續(xù)利尿組：起始呋塞米（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海朝暉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074，規(guī)格：20 mg/片）

劑量為20 mg/d（空腹口服），若3 d體重增加超過(guò)2 kg、下肢水腫加重或胸悶、氣喘等心力衰竭癥狀加重時(shí)，呋塞米劑量加倍，并根據(jù)充血癥狀及體征改善情況，增加或降低呋塞米劑量，效果不佳時(shí)聯(lián)用氫氯噻嗪或調(diào)整為托拉塞米或布美他尼利尿治療，心衰癥狀改善后減量至起始劑量長(zhǎng)期維持。若調(diào)整以上治療后，癥狀持續(xù)惡化，收住院治療。間斷利尿組：分別于周一、三、五空腹服用呋塞米20 mg/d，若3 d體重增加超過(guò)2 kg或下肢水腫加重或胸悶、氣喘等癥狀?lèi)夯瘯r(shí)，服藥日期不變，每次服用劑量加倍，并根據(jù)患者液體潴留改善情況，增減呋塞米劑量，效果不佳時(shí)，聯(lián)用氫氯噻嗪或改用托拉塞米或布美他尼利尿治療，癥狀改善后逐漸恢復(fù)至起始劑量。若調(diào)整以上治療后，癥狀持續(xù)惡化，收住院治療。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組試驗(yàn)1年期間利尿劑抵抗發(fā)生率、再入院率、RAAS組分[腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）]與NT-proBNP濃度變化、心臟結(jié)構(gòu)與功能變化。（1）利尿劑抵抗是指CHF患者每日服用呋塞米劑量≥80 mg或相當(dāng)于上述托拉塞米或布美他尼的日劑量，利尿作用減弱，瘀血癥狀得不到有效改善，尿量<0.5～1.0 mL/（kg·h）。（2）RAAS組分與NT-proBNP檢測(cè)。分別于試驗(yàn)起始及試驗(yàn)3、6、12個(gè)月檢測(cè)，站立位（可坐、可行走，但不能平躺）2 h后，于晨8時(shí)抽取肘靜脈血5 mL，分離血漿，于-80 ℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用放射免疫分析法測(cè)定RAAS組分，Roche Elecsys 2010免分析系統(tǒng)測(cè)定NT-proBNP濃度。（3）心功能檢測(cè)。于試驗(yàn)起始、試驗(yàn)3、6、12個(gè)月應(yīng)用GE ViViD-7彩超診斷儀行心臟超聲檢查，測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD），取3個(gè)心動(dòng)周期平均值作為測(cè)量值。（4）隨訪(fǎng)及評(píng)估預(yù)后。每2周門(mén)診隨訪(fǎng)一次，若患者癥狀加重，增加隨訪(fǎng)次數(shù)。隨訪(fǎng)期間重點(diǎn)詢(xún)問(wèn)患者充血癥狀、體重變化、尿量及觀察下肢水腫情況，統(tǒng)計(jì)兩組試驗(yàn)1年期間利尿劑抵抗發(fā)生率、因心衰急性加重再住院的次數(shù)及心源性死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD法;非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩兩比較采用非參數(shù)M-W檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料與預(yù)后指標(biāo)比較 研究期間共納入194例患者，兩組試驗(yàn)起始年齡、性別、體重、肌酐、NYHA分級(jí)、病因、既往病史及藥物使用情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。1年隨訪(fǎng)中，因心源性死亡患者共5例，其中持續(xù)利尿組4例（3.92%），間斷利尿組1例（1.09%），兩組死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.548，P=0.213）。5例患者因不能配合隨訪(fǎng)或搬遷等原因退出試驗(yàn)（持續(xù)利尿組2例，間斷利尿組3例）。在剩余的184例患者中，持續(xù)利尿組13例（13.54%）患者出現(xiàn)利尿劑抵抗（其中2例患者調(diào)整為托拉塞米聯(lián)合氫氯噻嗪治療后利尿劑抵抗緩解，其他患者調(diào)整治療無(wú)改善后，收住院治療），而間斷利尿組為4例（4.55%）（其中1例患者調(diào)整為托拉塞米治療后利尿劑抵抗緩解，其他患者調(diào)整治療無(wú)改善后，收住院治療），兩組利尿劑抵抗率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.431，P=0.035）。共有14例患者因心衰急性加重再次入院，持續(xù)利尿組為11例（11.46%），間斷利尿組3例（3.41%），兩組再次入院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.232，P=0.040）。

2.2 兩組試驗(yàn)前后RAAS組分與NT-proBNP濃度比較 間斷利尿組與持續(xù)利尿組試驗(yàn)起始、試驗(yàn)3個(gè)月RAAS組分和NT-proBNP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;間斷利尿組試驗(yàn)6、12個(gè)月各指標(biāo)均明顯低于同時(shí)段持續(xù)利尿組（P<0.05）。間斷利尿組試驗(yàn)6、12個(gè)月RAAS組分和NT-proBNP濃度分別較其試驗(yàn)起始、試驗(yàn)3個(gè)月時(shí)明顯下降（P<0.05）。持續(xù)利尿組試驗(yàn)12個(gè)月RAAS組分和NT-proBNP濃度較試驗(yàn)起始和試驗(yàn)3個(gè)月均明顯升高（P<0.05）。間斷利尿組和持續(xù)利尿組不同時(shí)段PRA、AngⅡ、ALD、NT-proBNP濃度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F/H間斷利尿組=24.071、27.746、24.811、17.363，P間斷利尿組=0.000、0.000、0.000、0.001;F/H持續(xù)利尿組=9.888、12.802、8.649、10.027，P持續(xù)利尿組=0.000、0.005、0.034、0.018）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組試驗(yàn)前后左心室結(jié)構(gòu)與功能的比較 間斷利尿組試驗(yàn)起始、試驗(yàn)3個(gè)月LVEF、LVESD與持續(xù)利尿組同時(shí)段值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)6、12個(gè)月，間斷利尿組LVEF明顯高于持續(xù)利尿組同時(shí)段（P<0.05），LVESD明顯低于持續(xù)利尿組同時(shí)段（P<0.05）;間斷利尿組試驗(yàn)12個(gè)月LVEDD低于持續(xù)利尿組同時(shí)段（P<0.05）。間斷利尿組試驗(yàn)LVEF有上升趨勢(shì)，試驗(yàn)12個(gè)月較試驗(yàn)起始明顯升高（P<0.05），而各時(shí)間點(diǎn)LVESD、LVEDD兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。持續(xù)利尿組各時(shí)間點(diǎn)LVESD、LVEDD和LVEF兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。間斷利尿組不同時(shí)段LVEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.427，P<0.001）;持續(xù)利尿組不同時(shí)段LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.102，P=0.356）;間斷利尿組和持續(xù)利尿組不同時(shí)段LVEDD、LVESD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F間斷利尿組=1.466、1.671，P間斷利尿組=0.235、0.185;F持續(xù)利尿組=0.825、0.906，P持續(xù)利尿組=0.486、0.445）。見(jiàn)表3。

3 討論

袢利尿劑是減輕心力衰竭充血癥狀的基石，用于超過(guò)90%的CHF穩(wěn)定期和急性加重期患者[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑導(dǎo)致CHF利尿劑抵抗的發(fā)生率高達(dá)1/3，并證實(shí)利尿劑抵抗與患者總死亡率、猝死及泵衰竭死亡獨(dú)立相關(guān)[10]。利尿劑抵抗的病理生理是多因素的，包括神經(jīng)激素激活、炎癥和腎功能波動(dòng)的影響[11-12]?？诜騽┥锢枚瓤赡軙?huì)因?yàn)槟c道充血而降低[13]。利尿劑95%與蛋白質(zhì)結(jié)合，繼發(fā)于惡病質(zhì)的低蛋白血癥可能會(huì)減少到達(dá)腎臟的藥物劑量[14]。此外，長(zhǎng)期接觸袢利尿劑會(huì)導(dǎo)致腎單位重塑，遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞肥大，反過(guò)來(lái)可能會(huì)改變由于代償性增加的鈉重吸收而產(chǎn)生的利尿反應(yīng)[15]。然而目前尚缺乏高質(zhì)量的研究方案指導(dǎo)利尿劑抵抗的治療[16]。故預(yù)防利尿劑抵抗的發(fā)生對(duì)減少治療成本及改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

本研究旨在證實(shí)根據(jù)CHF患者液體潴留情況予以固定日間斷利尿劑治療，能否達(dá)到降低利尿劑抵抗發(fā)生和改善患者預(yù)后的作用。本研究對(duì)比性分析間斷利尿組和持續(xù)利尿組試驗(yàn)預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)間斷利尿組患者利尿劑抵抗發(fā)生率、因心衰急性加重再次入院率均顯著低于持續(xù)利尿組，間斷利尿組試驗(yàn)6、12個(gè)月RAAS組分、NT-proBNP濃度、LVESD及LVEDD較試驗(yàn)起始均明顯下降，而試驗(yàn)12個(gè)月LVEF較試驗(yàn)起始顯著升高。持續(xù)利尿組治療后RAAS組分、NT-proBNP濃度、LVESD及LVEDD呈上升趨勢(shì)，而LVEF降低。羅經(jīng)宏等[17]研究發(fā)現(xiàn)小劑量呋塞米維持利尿治療可進(jìn)一步激活心衰大鼠的RAAS系統(tǒng)，不利于心功能好轉(zhuǎn)及心衰預(yù)后的改善，本研究的部分結(jié)果與其一致。分析持續(xù)袢利尿劑治療激活RAAS系統(tǒng)的可能機(jī)制為：袢利尿劑持續(xù)阻斷致密斑Na-K-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通過(guò)誘導(dǎo)腎前列環(huán)素的產(chǎn)生，明顯增加了腎素分泌;引起血管容積收縮，通過(guò)血管刺激激活了腎素分泌[12];而腎素分泌增多激活了血管緊張素Ⅱ及醛固酮，易導(dǎo)致利尿后鈉潴留和制動(dòng)現(xiàn)象的發(fā)生[6];且長(zhǎng)期使用利尿劑因持續(xù)性抑制腎小管鈉吸收，促使鈉向遠(yuǎn)曲小管輸送增多，可導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管代償性增生和肥大，促進(jìn)水鈉潴留的發(fā)生[18]。以上不利因素可能會(huì)誘導(dǎo)利尿劑敏感性下降，導(dǎo)致利尿劑抵抗的發(fā)生。張繼磊等[19]研究雖證實(shí)了慢性心力衰竭固定日間斷利尿治療改善了心衰患者的療效及預(yù)后，但未進(jìn)一步研究相關(guān)可能的機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)利尿治療相比，采用固定日間斷利尿治療的患者利尿劑抵抗發(fā)生率降低，伴隨著RASS系統(tǒng)各組分分泌減少、心功能結(jié)構(gòu)和功能的改善。故筆者推斷利尿劑抵抗發(fā)生率下降可能是通過(guò)降低RAAS系統(tǒng)激活介導(dǎo)的，因RAAS系統(tǒng)各組分分泌減少，進(jìn)而減輕了水鈉潴留及延緩了心肌不利重構(gòu)。分析其原因可能為：間斷利尿治療減少了袢利尿劑的使用劑量，且存在空白給藥期，故使袢利尿劑在血液及腎臟中的濃度明顯低于持續(xù)利尿劑組，使其誘導(dǎo)腎素激活的作用減弱，從而減輕對(duì)RASS系統(tǒng)的激活;腎臟中袢利尿劑濃度的降低導(dǎo)致其抑制腎小管鈉吸收的能力亦降低，遠(yuǎn)曲小管代償性增生減輕，從而改善了水鈉潴留。本研究的不足之處是由于樣本量較小和隨訪(fǎng)時(shí)間較短，持續(xù)利尿組RAAS組分升高，但患者心臟結(jié)構(gòu)惡化不明顯及心功能射血分?jǐn)?shù)無(wú)明顯下降，尚需要進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本量、增加隨訪(fǎng)時(shí)間，來(lái)進(jìn)一步觀察長(zhǎng)期持續(xù)利尿劑治療對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及心功能的影響;且缺乏兩組干預(yù)方式對(duì)心臟細(xì)胞及分子層面的研究，需在動(dòng)物心衰模型進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，與持續(xù)利尿比較，根據(jù)患者液體潴留情況固定日間斷利尿治療，降低了利尿劑的使用頻率及劑量，通過(guò)降低RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，減輕了鈉水潴留及心室不利重構(gòu)，改善了患者的心功能，從而改善了患者的利尿劑抵抗發(fā)生率、再入院率，具有重要的臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2021-04-25） （本文編輯：程旭然）