成曉舟 李亞萍 屈坤鵬 張宇鵬 王小虎

【摘要】 目的：探討納米碳在甲狀腺癌患者手術(shù)中的實(shí)用性及安全性，并從腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中淋巴結(jié)清掃和甲狀旁腺的保護(hù)方面評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫，搜索并比較從建庫至2019年10月發(fā)表的腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中納米碳和非納米碳示蹤劑的文獻(xiàn)。兩名研究人員分別審查文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入5篇文獻(xiàn)，348例患者。薈萃分析結(jié)果顯示，納米碳組中檢測到淋巴結(jié)數(shù)目多于非納米碳組[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]、甲狀旁腺誤切發(fā)生率低于非納米碳組[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。結(jié)論：納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用能提高淋巴結(jié)的檢出率，并在一定程度上減少甲狀旁腺的損傷，在完成更加徹底清掃淋巴結(jié)的同時(shí)又可達(dá)到保護(hù)甲狀旁腺的效果。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺癌 納米碳 腔鏡手術(shù) Meta分析 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

[Abstract] Objective： To explore the practicability and safety of nano carbon in thyroid cancer surgery， and evaluate its clinical application value from the aspects of lymph node dissection and parathyroid gland protection in endoscopic thyroid cancer surgery. Method： Computer search Cochrane Library， PubMed， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases were searched and compared for literatures on nano carbon and non-nano carbon in endoscopic thyroid cancer surgery from the establishment of the database until October 2019. Two investigators separately reviewed the literature， extracted the data， assessed the risk of bias in the included studies， and performed statistical analysis using RevMan 5.3 software. Result： A total of 5 articles， 348 patients， were included. The results of meta-analysis showed that the number of lymph nodes detected of nano carbon group were more than those of non-nano carbon group [WMD=3.37， 95%CI （2.35， 4.38）， P<0.000 01]， and the incidence of parathyroid gland misresection were lower than those of non-nano carbon group [OR=0.11， 95%CI （0.05， 0.24）， P<0.000 01]. Conclusion： The application of nano-carbon in endoscopic thyroid cancer surgery could improve the detection rate of lymph nodes and reduce the damage of parathyroid gland to a certain extent， achieve the effect of protecting the parathyroid gland while completing a more thorough dissection of lymph nodes.

[Key words] Thyroid cancer Nano carbon Endoscopic surgery Meta-analysis Randomized controlled trial

First-author’s address： Gansu Provincial Hospital， Lanzhou 730000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.041

近年來，甲狀腺癌已經(jīng)成為內(nèi)分泌系統(tǒng)中常見的一種惡性腫瘤，且發(fā)病率呈上升趨勢[1]。90%以上是甲狀腺乳頭狀癌，即使是微小乳頭狀癌，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)約有50%發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。目前，治療甲狀腺乳頭狀癌的首選方法是在患側(cè)進(jìn)行甲狀腺腺葉切除術(shù)和同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，替代了可導(dǎo)致永久性頸部瘢痕的傳統(tǒng)手術(shù)。對(duì)于甲狀腺癌患者，不僅需要有效的治療，而且還需滿足人們對(duì)美容的心理需求，腔鏡甲狀腺手術(shù)隨即產(chǎn)生。目前，伴隨著腔鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，腔鏡甲狀腺腺葉切除及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)徹底清掃已安全可行[3]。術(shù)后患者預(yù)后良好，10年生存率可達(dá)90%[4]。然而，術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與正常淋巴結(jié)不易區(qū)分[5]。因此，在術(shù)中清掃時(shí)容易遺漏。同時(shí)，甲狀旁腺通常隱藏在甲狀腺后面，手術(shù)過程中容易受到損傷，如果在手術(shù)過程中對(duì)甲狀旁腺保護(hù)不當(dāng)或甲狀旁腺的血液供應(yīng)受到影響，可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)后短暫或永久性甲狀旁腺功能減退。因此，臨床手術(shù)中，在徹底清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的同時(shí)如何減少甲狀旁腺腺體的損傷顯得尤為重要。文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道納米碳在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用可以增加檢出的淋巴結(jié)數(shù)目、有效顯露并保護(hù)甲狀旁腺。目前，關(guān)于納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中應(yīng)用效果的研究已有報(bào)道，但這些試驗(yàn)的質(zhì)量及應(yīng)用效果并未得到肯定，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。故本研究對(duì)納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用效果進(jìn)行系統(tǒng)分析與評(píng)價(jià)，以便找到更為準(zhǔn)確的臨床證據(jù)，為甲狀腺癌患者的綜合治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為RCT，語言僅限中文和英文。不管其是否采用盲法或進(jìn)行分配隱藏。（2）研究對(duì)象為術(shù)前超聲和細(xì)針穿刺懷疑或證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌，術(shù)后病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌，其國籍、性別、發(fā)病年齡和發(fā)病時(shí)間均不受限制。（3）干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用納米碳，對(duì)照組不采用納米碳。（4）觀察指標(biāo)為平均每例患者淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)和甲狀旁腺誤切率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的評(píng)論、綜述等。（2）文獻(xiàn)質(zhì)量較差、文中數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤。（3）文獻(xiàn)已經(jīng)多次發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)搜索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫，搜索并比較從建庫至2019年10月發(fā)表的腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中納米碳和非納米碳示蹤劑的文獻(xiàn)。英文的搜索條件是“Thyroid carcinoma，thyroid tumor”“Carbon Nanoparticles”“random”等，中文檢索詞為“甲狀腺癌、甲狀腺惡性腫瘤”“納米碳”“隨機(jī)”等。

1.3 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立篩選，收集相關(guān)研究資料，提取的數(shù)據(jù)包括：所涵蓋研究的基本信息，包括文章標(biāo)題、第一作者的姓名及其所發(fā)表的具體期刊等;試驗(yàn)組和對(duì)照組的基本信息，包括人數(shù)、患者年齡等;成果指標(biāo)和相關(guān)成果數(shù)據(jù);評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。參考Cochrane協(xié)作研究小組針對(duì)RCT開發(fā)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，選取相關(guān)研究人員進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。比值比（OR）和95%CI用于計(jì)數(shù)資料。采用字2檢驗(yàn)，評(píng)估相似研究之間的異質(zhì)性，如果P≥0.1，I2≤50%，在進(jìn)行薈萃分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型;如果P<0.1，I2>50%，則首先分析異質(zhì)性來源，確定是否應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)連續(xù)變量使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本特征 根據(jù)搜索策略，初檢相關(guān)文獻(xiàn)304篇，刪除重復(fù)的文章并閱讀論文的標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入5篇文獻(xiàn)[8-12]，均為中文，共348例患者。文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 饒尚銳等[12]的研究在進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí)選用了隨機(jī)數(shù)字表法，而其他研究中未詳細(xì)描述使用的隨機(jī)方法，是否采用了盲法和分配隱藏在所有研究中均未報(bào)道，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中平均每例患者淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù) 分析結(jié)果顯示P=0.03、I2=63%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。薈萃分析結(jié)果顯示，納米碳組中檢測到淋巴結(jié)數(shù)目多于非納米碳組[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]。見圖1。

2.3.2 甲狀旁腺誤切發(fā)生率 薈萃分析結(jié)果顯示，納米碳組甲狀旁腺誤切發(fā)生率低于非納米碳組[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。見圖2。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌總體預(yù)后良好，但有些患者仍會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[13]。復(fù)發(fā)率增加和生存率降低的主要危險(xiǎn)因素是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)[14]。Lang等[15]證實(shí)預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。因此，對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌，建議最小切除范圍為患側(cè)甲狀腺腺葉切除加同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。隨著甲狀腺癌根治術(shù)數(shù)量的增多，術(shù)中損傷甲狀旁腺的概率增加，術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能低下是影響患者術(shù)后康復(fù)的諸多重要因素之一。如果在手術(shù)過程中甲狀旁腺受損或血液供應(yīng)受到影響，將導(dǎo)致術(shù)后血鈣過低、肌肉抽搐，甚至危及患者生命。Giordano等[16]報(bào)道患側(cè)甲狀腺腺葉切除聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后短暫性和永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率分別為36.1%和7.0%。Khairy等[17]證實(shí)甲狀腺癌手術(shù)期間甲狀旁腺損傷的發(fā)生率為16.4%，永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率可高達(dá)4%[18]。Youngwirth等[19]報(bào)道手術(shù)過程中因甲狀旁腺被誤切引起患者術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率高達(dá)5%～25%，其常見原因是術(shù)中甲狀旁腺損傷或血供障礙。隨著人們生活水平的提高及甲狀腺癌患者對(duì)其美容的心理需求日益增加，甲狀腺癌美容手術(shù)即腔鏡甲狀腺癌根治術(shù)最大的優(yōu)點(diǎn)是可以改變頸部切口的位置、減小切口、放大術(shù)野倍數(shù)。30°的鏡頭可以更清晰地暴露手術(shù)視野。與開放手術(shù)一樣，在腔鏡甲狀腺手術(shù)中，實(shí)現(xiàn)完全清除中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)并預(yù)防甲狀旁腺誤切顯得最為重要。只有在手術(shù)過程中準(zhǔn)確識(shí)別出甲狀旁腺，才能將甲狀旁腺原位保存。在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中，自納米碳引入后，術(shù)者可在術(shù)中較容易的辨認(rèn)出甲狀旁腺，減少副損傷，并更徹底的清除中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。納米碳混懸液顆粒具有150 nm的平均直徑和高度的淋巴結(jié)趨向性，它利用了毛細(xì)血管和淋巴管之間內(nèi)皮間隙的差異，納米碳可以快速進(jìn)入淋巴管，但不易進(jìn)入血管。同時(shí)，因甲狀旁腺通常處在中央?yún)^(qū)，且不接收來自甲狀腺的淋巴液回流，故被負(fù)顯影。Li等[7]證實(shí)在甲狀腺癌手術(shù)期間注射納米碳在增加淋巴結(jié)清除數(shù)量、顯露和保護(hù)甲狀旁腺方面起著重要作用。

本研究納入使用納米碳標(biāo)記淋巴結(jié)的甲狀腺癌患者共348例，同時(shí)，評(píng)估了臨床療效及和安全性。薈萃分析結(jié)果顯示，納米碳組中檢測到淋巴結(jié)數(shù)目多于非納米碳組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]。其原因?yàn)榧{米碳具有高度的淋巴結(jié)選擇性，因此會(huì)使甲狀腺和發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)及其微小淋巴結(jié)被黑染，外科醫(yī)生可以更輕松地識(shí)別出轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，從而提高淋巴結(jié)的檢出率，與高慶軍等[20]及Gu等[21]的研究結(jié)果一致。

關(guān)于手術(shù)過程中甲狀旁腺誤切不良發(fā)生率，這項(xiàng)研究表明，納米碳組甲狀旁腺誤切發(fā)生率低于非納米碳組[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。原因是甲狀腺和甲狀旁腺之間沒有相互交通的淋巴管，將納米碳注入甲狀腺組織后，甲狀旁腺被“負(fù)顯影”，很容易與周圍組織區(qū)分。從而有助于外科醫(yī)生在手術(shù)過程中保護(hù)甲狀旁腺，與吳干勛等[22]研究結(jié)果是一致的。

在納入的5篇文獻(xiàn)中，只有一篇文獻(xiàn)[12]使用隨機(jī)數(shù)字表方法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余研究僅提及“隨機(jī)”一詞，隨機(jī)方法的準(zhǔn)確性難以判斷，所納入的均為中文文獻(xiàn)，未包括其他語言的文獻(xiàn)，存在潛在的發(fā)表偏倚，納入研究的樣本量很少，共納入348例。因此，結(jié)果可能顯示出一些不穩(wěn)定性，從而限制了其泛化性。

綜上所述，在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中注射納米碳能增加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)檢出率，并降低甲狀旁腺的誤切不良發(fā)生率，在完成更加徹底清掃淋巴結(jié)的同時(shí)又可達(dá)到保護(hù)甲狀旁腺的效果。由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，該研究需更多高質(zhì)量、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] Lim H，Devesa S S，Sosa J A，et al.Trends in thyroid cancer Incidence and mortality in the United States，1974-2013[J].JAMA，2017，317（13）：1338-1348.

[2] Roh J L，Kim J M，Park C I.Central cervical nodal metastasis from papillary thyroid microcarcinoma：pattern and factors predictive of nodal metastasis[J].Annals Surgical Oncology，2008，15（9）：2482-2486.

[3] Yan H，Wang Y，Wang P，et al.“Scarless” （in the neck） endoscopic thyroidectomy （SET） with ipsilateral levels Ⅱ， Ⅲ， and Ⅳ dissection via breast approach for papillary thyroid carcinoma：a preliminary report[J].Surgical Endoscopy，2015，29（8）：2158-2163.

[4] Giugliano G，Proh M，Gibelli B，et al.Central neck dissection in differentiated thyroid cancer：technical notes[J].Acta Otorhinolaryngologica Italica，2014，34（1）：9-14.

[5] Hughes D T，White M L，Miller B S，et al.Influence of prophylactic central lymph node dissection on postoperative thyroglobulin levels and radioiodine treatment in papillary thyroid cancer[J].Surgery，2010，148（6）：1100-1107.

[6] Xu X F，Gu J.The application of carbon nanoparticles in the lymph node biopsy of cN0 papillary thyroid carcinoma：A randomized controlled clinical trial[J].Asian Journal Surgery，2017，40（5）：345-349.

[7] Li Y，Jian W H，Guo Z M.A meta-analysis of carbon nanoparticles for identifying lymph nodes and protecting parathyroid glands during surgery[J].Otolaryngology Head Neck Surgery，2015，152（6）：1007-1016.

[8]葉軻，李新營，常實(shí)，等.納米炭在腔鏡下甲狀腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用[J].中國普通外科雜志，2016，25（5）：653-658.

[9]吳楊，丁佑銘，易石堅(jiān).納米碳在腔鏡甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用分析[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2018，46（5）：498-500，504.

[10]楊曉暉，王勇，王平.納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用[J].腹腔鏡外科雜志，2013，18（4）：262-265.

[11]游偉，姜彪，鄧修健.納米碳混懸液示蹤技術(shù)在腔鏡下甲狀腺癌根治術(shù)中的應(yīng)用[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，34（12）：1-3.

[12]饒尚銳，王中林，王毅，等.納米碳在腔鏡甲狀腺乳頭狀微小癌手術(shù)中的應(yīng)用研究[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2018，12（4）：291-293.

[13] Lin J D，Hsueh C，Chao T C.Long-term follow-up of the therapeutic outcomes for papillary thyroid carcinoma with distant metastasis[J].Medicine，2015，94（26）：1-6.

[14] Zaydfudim V，F(xiàn)eurer I D，Griffin M R，et al.The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma[J].Surgery，2008，144（6）：1070-1078.

[15] Lang B H，Ng S H，Lau L L，et al.A systematic review and meta-analysis of prophylactic central neck dissection on short-term locoregional recurrence in papillary thyroid carcinoma after total thyroidectomy[J].Thyroid，2013，23（9）：1087-1098.

[16] Giordano D，Valcavi R，Thompson G B，et al.Complications of central neck dissection in patients with papillary thyroid carcinoma：results of a study on 1087 patients and review of the literature[J].Thyroid，2012，22（9）：911-917.

[17] Khairy G A，Al-Saif A.Incidental parathyroidectomy during thyroid resection：incidence，risk factors，and outcome[J].Annal Saudi Medicine，2011，31（3）：274-278.

[18] Moo T A，Mcgill J，Allendorf J，et al.Impact of prophylactic central neck lymph node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma[J].World Journal Surgery，2010，34（6）：1187-1191.

[19] Youngwirth L，Benavidez J，Sippel R，et al.Parathyroid hormone deficiency after total thyroidectomy：incidence and time[J].Journal Surgical Research，2010，163（1）：69-71.

[20]高慶軍，趙代偉.納米碳染色在N0期乳頭狀甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2014，28（24）：1938-1940.

[21] Gu J，Wang J，Nie X，et al.Potential role for carbon nanoparticles identification and preservation in situ of parathyroid glands during total thyroidectomy and central compartment node dissection[J].International Journal Clinical Experimental Medicine，2015，8（6）：9640-9648.

[22]吳干勛，蔡麗，胡俊蘭，等.納米碳在甲狀腺癌行甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃中的作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（12）：912-916.

（收稿日期：2021-04-30） （本文編輯：張明瀾）