曹勝男 舒政 陳艾琪 衛(wèi)軍 杜小萌 馬宜傳
1 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科,安徽省蚌埠市 233004;2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放射科 200082
糖尿病足(diabetic foot,DF)指初診糖尿病或已有糖尿病病史的患者伴有下肢神經(jīng)病變和(或)周?chē)鷦?dòng)脈病變所致的足部潰瘍和(或)組織破壞(伴或不伴感染)[1]。DF 患者潰瘍及軟組織感染備受關(guān)注,尤其是足底壓力較高的前足和后足[2],中足即足中部的諸骨骨質(zhì)改變較少受到關(guān)注。
影像組學(xué)(亦稱(chēng)放射組學(xué))最早由荷蘭研究者Lambin 等[3]提出。影像組學(xué)是指從雙能X 射線(dual energy X-ray,DX)、CT、MRI 和PET 等檢查的影像中高通量提取大量圖像特征(特征數(shù)量可以是幾百或幾千個(gè)),從而獲得診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)模型的學(xué)科,其可應(yīng)用于諸多領(lǐng)域,尤其在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用較廣泛[4]。近年來(lái),影像組學(xué)在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸深入,但仍處于初級(jí)階段,目前關(guān)于DF MRI 影像組學(xué)的研究報(bào)道較少。
回顧性分析2018 年8 月至2020 年8 月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院影像科行足部MRI 檢查的156 例因足部疾患就診患者的影像資料和一般資料,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入127 例患者,其中男性83 例、女性44 例,年齡16~88(59.3±14.8)歲。根據(jù)患者臨床診斷的不同分為DF 組(85 例)和非DF 組(42 例);采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法,將患者以3∶2 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組(76 例)和測(cè)試組(51 例)。納入標(biāo)準(zhǔn):因足部不同病因就診的患者,包括疼痛及外傷。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)下肢動(dòng)脈硬化、先天性足中部缺如或畸形;(2)糖尿病未合并DF 的患者;(3)足中部檢查不完整、有金屬或運(yùn)動(dòng)偽影,質(zhì)子密度加權(quán)成像(proton density weighted image,PDWI)壓脂序列不均勻等原因所致解剖結(jié)構(gòu)不清晰,影響診斷及ROI 的勾畫(huà)。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴不同程度下肢神經(jīng)病變和(或)血管病變,包括刺痛、感覺(jué)減退或缺失、皮膚溫度下降、色素沉著、間歇性跛行、靜息痛、足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、無(wú)痛性腫脹、潰瘍和截肢等。
所有患者在治療前均簽署了知情同意書(shū)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。
使用德國(guó)Siemens 公司 Skyra 3.0T MRI 成像系統(tǒng)進(jìn)行影像學(xué)檢查。受檢者取仰臥位,足先進(jìn),足部線圈置于患足,并外加輔助工具固定患足避免移動(dòng)。分別對(duì)患者行矢狀面、冠狀面和橫斷面掃描,包括矢狀面T1WI 序列、矢狀面PDWI 壓脂序列、冠狀面T2WI壓脂序列和橫斷面T2WI 序列。具體掃描參數(shù)見(jiàn)表1。
表1 127 例足部疾患患者的MRI 掃描參數(shù)Table 1 magnetic resonance imaging scanning parameters of 127 patients with foot diseases
MRI 診斷骨髓水腫的標(biāo)準(zhǔn)[6]:骨髓見(jiàn)片狀T1WI 低信號(hào),T2WI 壓脂高信號(hào),邊界不清。觀察中足諸骨包括舟骨、楔骨和骰骨的骨質(zhì)信號(hào)。MRI 診斷由2 名具有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師以盲法隨機(jī)進(jìn)行,當(dāng)結(jié)果不一致時(shí),經(jīng)協(xié)商后判定。
本研究將ROI 定在骰骨,將收集的MRI 圖像以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信(DICOM)的格式從影像歸檔和通信系統(tǒng)中導(dǎo)出后全部導(dǎo)入醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文科研平臺(tái)(http://122.115.38.132:7043/manage/projectmanage),從矢狀面T1WI序列和PDWI 壓脂序列上分層勾畫(huà),完成骰骨的三維分割。因骨皮質(zhì)在T1WI 和PDWI 壓脂序列上均表現(xiàn)為低信號(hào),ROI 的勾畫(huà)同樣由2 名具有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師以盲法隨機(jī)沿骰骨皮質(zhì)邊緣進(jìn)行。
影像組學(xué)的特征篩選:將已經(jīng)完成勾畫(huà)的病例上傳,經(jīng)最大絕對(duì)值歸一化的預(yù)處理和最優(yōu)特征篩選,根據(jù)模型篩選出最有價(jià)值的影像組學(xué)特征。即本研究先通過(guò)內(nèi)置的樣本方差F檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行第一次降維,再根據(jù)SVM 模型給出的重要性分?jǐn)?shù),篩去低于閾值的特征進(jìn)行第二次降維。SVM 是一種二分類(lèi)模型,通過(guò)使特征空間上的分類(lèi)間隔最大化來(lái)尋找決策面,內(nèi)置的SVM 的默認(rèn)重要性閾值為1.0×10-5。最后通過(guò)網(wǎng)格搜索選出1 組效果最好的參數(shù)進(jìn)行模型訓(xùn)練。
具體過(guò)程:(1)創(chuàng)建項(xiàng)目。包括設(shè)置項(xiàng)目名稱(chēng),項(xiàng)目類(lèi)型為影像組學(xué),采用二分類(lèi)(分類(lèi)名為DF 組和非DF 組),模態(tài)分組名為T(mén)1WI 序列和PDWI 壓脂序列,并選擇三維類(lèi)型。(2)項(xiàng)目管理。進(jìn)入影像庫(kù)后,將收集病例的MRI 圖像以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信(DICOM)格式導(dǎo)入影像,繼而進(jìn)入ROI 勾畫(huà)界面進(jìn)行標(biāo)注,標(biāo)注時(shí)需勾選分類(lèi)名和模態(tài)分組名,完成勾畫(huà)后保存標(biāo)注。(3)實(shí)驗(yàn)管理。創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)并命名,包括T1WI 序列模型、PDWI 壓脂序列模型及聯(lián)合模型,聯(lián)合模型包括性別、年齡、骨髓信號(hào)和影像組學(xué)特征參數(shù)。選擇特征輸入組件、預(yù)處理組件、特征選擇組件和人工智能(AI)運(yùn)算組件,測(cè)試集比例均為0.4,即本研究采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法,將127 例患者以3∶2 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組(76 例)和測(cè)試組(51 例),T1WI 序列模型隨機(jī)數(shù)種子為1,PDWI 壓脂序列模型隨機(jī)數(shù)種子為2,聯(lián)合模型隨機(jī)數(shù)種子為1,最優(yōu)特征篩選(個(gè)數(shù))選擇分別為10、10 和30,模型選擇SVM,經(jīng)網(wǎng)格搜索最優(yōu)參數(shù):T1WI 序列模型C(錯(cuò)誤項(xiàng)的懲罰系數(shù))為0.4,核函數(shù)為徑向基函數(shù)核;PDWI 壓脂序列模型C 為0.8,核函數(shù)為多項(xiàng)式核;聯(lián)合模型C 為0.8,核函數(shù)為線性核,最后得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
MRI 評(píng)估結(jié)果應(yīng)用SPSS 20 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。2 組間患者年齡差異的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(方差齊);性別和中足骨骨髓信號(hào)異常的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影像組學(xué)特征的篩選和ROC 曲線的繪制通過(guò)醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文科研平臺(tái)進(jìn)行,其中SVM 組件通過(guò)5 折交叉驗(yàn)證獲得最優(yōu)參數(shù),采用AUC 和準(zhǔn)確率評(píng)價(jià)分類(lèi)的準(zhǔn)確性,以確定MRI 影像組學(xué)特征用于診斷DF 的效能。
由表2 可知,DF 組和非DF 組患者的年齡、男女比例及中足骨骨髓信號(hào)異常間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);DF 組患者的年齡、男性患者占比均高于非DF 組,且DF 組更易發(fā)現(xiàn)中足骨骨髓信號(hào)異常。DF 組患者中發(fā)現(xiàn)2 例骨折,分別發(fā)生在第1 楔骨和骰骨(圖1)。
圖1 2 例糖尿病足骨折患者的MRI 顯像圖 A、B 分別為糖尿病足患者(男性,61 歲)的T1WI 和PDWI 壓脂序列,骰骨見(jiàn)小片T1WI 低信號(hào)、PDWI 壓脂高信號(hào)的水腫信號(hào),邊界模糊;C、D 分別為糖尿病足患者(男性,59 歲)的T1WI 和PDWI 壓脂序列,第1 楔骨可見(jiàn)線狀T1WI、PDWI 壓脂高信號(hào)骨折線,周?chē)梢?jiàn)片狀水腫信號(hào)。MRI 為磁共振成像;WI 為加權(quán)成像;PDWI 為質(zhì)子密度加權(quán)成像Figure 1 Magnetic resonance imaging images of 2 patients with diabetic foot fracture
表2 糖尿病足組和非糖尿病足組患者的一般資料和MRI 的評(píng)估結(jié)果Table 2 General information of the patients and magnetic resonance imaging evaluation results of patients with diabetic foot and non-diabetic foot
T1WI 序列模型通過(guò)機(jī)器最終篩選出9 個(gè)最優(yōu)特征(圖2A),其中,基于二維形狀特征1 個(gè)、灰度共生矩陣(gray level cooccurence matrix,GLCM)特征3 個(gè)、灰度游程矩陣(gray level run length matrix,GLRLM)特征2 個(gè)、灰度區(qū)域大小矩陣(gray level size zone matrix,GLSZM)特征1 個(gè)、相鄰灰度差矩陣(neighbouring gray tone difference matrix,NGTDM)特征1 個(gè)、灰度依賴(lài)矩陣(gray level dependence matrix,GLDM)特征1 個(gè)。PDWI壓脂序列模型篩選出7 個(gè)最優(yōu)特征(圖2B),其中,一階特征3 個(gè)、GLCM 特征1 個(gè)、GLRLM 特征1 個(gè)、GLSZM 特征1 個(gè)、NGTDM 特征1 個(gè)。聯(lián)合模型最終篩選出10 個(gè)最優(yōu)特征(圖2C),其中,除年齡、性別外,一階特征2 個(gè)、NGTDM 特征3 個(gè)、GLDM 特征3 個(gè)。所有最優(yōu)特征中,GLCM、GLRLM 和GLSZM 屬于二階特征,NGTDM 和GLDM 屬于高階特征。SVM 模型診斷DF 和非DF 患者,在T1WI 序列模型上訓(xùn)練組AUC 為0.86(95%CI:0.78~0.94),準(zhǔn)確率為78%,精準(zhǔn)率為95%,召回率為71%;測(cè)試組AUC 為0.84(95%CI:0.71~0.96),準(zhǔn)確率為69%,精準(zhǔn)率為88%,召回率為62%。在PDWI 壓脂序列模型上訓(xùn)練組AUC為0.85(95%CI:0.75~0.94),準(zhǔn)確率為82%,精準(zhǔn)率為82%,召回率為92%;測(cè)試組AUC 為83%(95%CI:0.72~0.95),準(zhǔn)確率為78%,精準(zhǔn)率為87%,召回率為79%。聯(lián)合模型上訓(xùn)練組AUC 為0.93(95%CI:0.87~0.99),準(zhǔn)確率為84%,精準(zhǔn)率為91%,召回率為84%;測(cè)試組AUC 為0.85(95%CI:0.74~0.95),準(zhǔn)確率為76%,精準(zhǔn)率為82%,召回率為82%。T1WI 序列和PDWI 壓脂序列模型影像組學(xué)特征在診斷DF 中都有較好表現(xiàn),且二者診斷效能相當(dāng),而聯(lián)合模型優(yōu)于二者單獨(dú)應(yīng)用(圖2D~E)。
圖2 127 例足部疾患的患者M(jìn)RI 影像表現(xiàn)的最優(yōu)特征篩選、模型評(píng)估及ROC 曲線 A 為T(mén)1WI 序列模型特征參數(shù),從上到下依次為T(mén)1WI-小波變換濾波器-高通高通低通-灰度游程矩陣-灰度水平不均勻性;T1WI-小波變換濾波器-低通高通低通-灰度區(qū)域大小矩陣-小面積高灰度強(qiáng)化;T1WI-小波變換濾波器-低通低通高通-灰度共生矩陣-團(tuán)簇影;T1WI-對(duì)數(shù)濾波器-相鄰灰度差矩陣-紋理強(qiáng)度;T1WI-小波變換濾波器-低通低通高通-灰度游程矩陣-短距離強(qiáng)化;T1WI-小波變換濾波器-高通低通低通-灰度共生矩陣-差異方差;T1WI-小波變換濾波器-高通高通低通-灰度依賴(lài)矩陣-小相關(guān)性高灰度水平強(qiáng)化;T1WI-原始-灰度共生矩陣-自關(guān)聯(lián);T1WI-原始-形狀-最大二維直徑行;B 為PDWI 壓脂序列模型特征參數(shù),從上到下依次為PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通低通低通-相鄰灰度差矩陣-紋理強(qiáng)度;PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-低通低通低通-灰度區(qū)域大小矩陣-歸一化灰度水平不均勻性;PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-均值;PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-低通高通高通-一階特征-最大特征值;PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-低通低通低通-灰度共生矩陣-逆方差;PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通低通高通-灰度游程矩陣-灰度水平不均勻性;PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-中值;C 為聯(lián)合模型特征參數(shù),從上到下依次為T(mén)1WI-小波變換濾波器-高通低通低通-灰度依賴(lài)矩陣-小相關(guān)性高灰度水平強(qiáng)化;T1WI-對(duì)數(shù)濾波器-相鄰灰度差矩陣-紋理強(qiáng)度;年齡;T1WI-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-總能量;T1WI-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-能量;性別;T1WI-原始-灰度依賴(lài)矩陣-相關(guān)不均勻性;T1WI-小波變換濾波器-低通低通高通-小相關(guān)性低灰度水平強(qiáng)化;T1WI-小波變換濾波器-低通高通高通-相鄰灰度差矩陣-復(fù)雜度;PDWI-壓脂序列-小波變換濾波器-高通低通低通-相鄰灰度差矩陣-紋理強(qiáng)度;D 為T(mén)1WI 序列模型、PDWI 壓脂序列模型、聯(lián)合模型診斷訓(xùn)練組(n=76)DF 患者的ROC 曲線;E 為T(mén)1WI 序列模型、PDWI 壓脂序列模型、聯(lián)合模型診斷測(cè)試組(n=51)DF 患者的ROC 曲線。MRI 為磁共振成像;ROC 為受試者工作特征;WI 為加權(quán)成像;PDWI 為質(zhì)子密度加權(quán)成像;DF 為糖尿病足Figure 2 Optimal feature screening, model evaluation and receiver operator characteristic curves of magnetic resonance imaging findings in 127 patients with foot diseases
DF 是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,有較高的截肢率和病死率。常用的影像學(xué)檢查方法包括DX、CT 和MRI,尤其是MRI 技術(shù),對(duì)DF 患者軟組織和骨感染的診斷及評(píng)估有較好的診斷價(jià)值,但仍存在一些不足[7]。本研究將DF 患者的MRI 圖像與影像組學(xué)特征相結(jié)合,嘗試應(yīng)用新興計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助影像科醫(yī)師更加客觀地診斷DF。
本研究收集的DF 組患者發(fā)病年齡、男性患者占比均較非DF 組高,這與目前DF 流行病學(xué)研究結(jié)果是一致的[8]。潰瘍是DF 最常見(jiàn)的并發(fā)癥,諸多研究結(jié)果表明,DF 潰瘍的發(fā)生與足底壓力增高有關(guān)[9-10]。謝翠華等[11]發(fā)現(xiàn),DF患者足中部壓力峰值并沒(méi)有升高,前、后足的足底壓力升高,尤其是合并周?chē)窠?jīng)病變的患者,而這些壓力升高部位也是潰瘍的好發(fā)部位[12]。夏科氏(Charcot)關(guān)節(jié)病常發(fā)生于糖尿病合并周?chē)窠?jīng)病變的患者,足中部發(fā)病率最高,其主要表現(xiàn)是中足骨多骨畸形,足弓塌陷,軟骨下水腫,但其并沒(méi)有明確的影像診斷標(biāo)準(zhǔn),雖有一些探索,對(duì)其的診斷尤其是早期診斷仍比較困難[13-15]。本研究結(jié)果顯示,DF 組中足骨骨髓信號(hào)異常發(fā)生率明顯高于非DF 組,這可能是因DF 合并周?chē)窠?jīng)病變患者會(huì)發(fā)生小肌肉萎縮、肌腱損傷、關(guān)節(jié)僵硬,雖然足中部壓力峰值沒(méi)有變化,但可能中足骨小關(guān)節(jié)間相對(duì)壓力升高造成的應(yīng)力性改變。另外,相較于非DF 組,DF 組明顯的中足骨骨髓信號(hào)異??赡懿⒉欢际菃渭兊墓撬杷[,其合并炎癥水腫的可能性較非DF 組高。DF組中還發(fā)現(xiàn)2 例骨折患者,這可能與DF 患者保護(hù)性感覺(jué)喪失和中足骨慢性損傷有關(guān),但這需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。
影像組學(xué)在腫瘤學(xué)中應(yīng)用廣泛,因其可通過(guò)各種輸出特征來(lái)量化腫瘤的異質(zhì)性,且在肺癌、乳腺癌和前列腺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用處于較成熟的階段[16]。除腫瘤學(xué)外,神經(jīng)病學(xué)及心血管領(lǐng)域是影像組學(xué)另外的研究方向,包括阿爾茨海默病、帕金森病及多發(fā)性硬化癥的診斷、分期和預(yù)后,CT 血管造影術(shù)(CT angiography,CTA)的紋理分析用來(lái)預(yù)測(cè)血管內(nèi)修復(fù)術(shù)后的血管內(nèi)滲漏等[4]。近年來(lái),還有研究結(jié)果表明,影像組學(xué)在急性胰腺炎嚴(yán)重程度的早期預(yù)測(cè)和基于胎盤(pán)T2WI 序列敏銳識(shí)別嚴(yán)重產(chǎn)后出血中具有良好的表現(xiàn)[17-18]。對(duì)于糖尿病患者,一項(xiàng)基于小波變換的DF 足底軟組織圖像紋理分析研究結(jié)果表明,足底軟組織的超聲檢查及其紋理分析可以作為軟組織逐漸硬化時(shí)發(fā)生的內(nèi)部變化的有價(jià)值信息的來(lái)源[19]。基于差熱分析的紋理特征在早期糖尿病腎損害的檢測(cè)中具有廣闊的應(yīng)用前景[20]?;谶@些研究,我們認(rèn)為影像組學(xué)在非腫瘤學(xué)領(lǐng)域同樣適用,且普遍與病理基礎(chǔ)相關(guān),以上研究結(jié)果顯示與微循環(huán)障礙密切相關(guān)。本研究將ROI 定在骰骨,且選擇矢狀面圖像進(jìn)行勾畫(huà),因骰骨作為中足骨的重要部分,形態(tài)較規(guī)則,在矢狀面展示較好,且有研究結(jié)果表明,DF 患者較非DF 患者的骰骨更易受損,出現(xiàn)骨髓水腫和骨折[21]。本研究對(duì)DF 組和非DF 組進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,在T1WI 序列和PDWI 壓脂序列模型中分別篩選出9 個(gè)和7 個(gè)有價(jià)值的影像組學(xué)特征可以較好地區(qū)分2 組,且不論測(cè)試組還是訓(xùn)練組,診斷DF 的AUC 均為0.83~0.86,聯(lián)合模型診斷訓(xùn)練組DF 的AUC 達(dá)0.93。DF 組與非DF 組間的MRI 信號(hào)存在差異,且影像組學(xué)可以通過(guò)特征量化這種差異,這可能表明,影像組學(xué)可以通過(guò)定量特征輔助影像科醫(yī)師診斷DF。另有研究結(jié)果表明,DF 患者的骨髓病變可能與微循環(huán)密切相關(guān)[15],且微循環(huán)障礙有可能早于臨床表現(xiàn),影像組學(xué)可以很好地區(qū)分DF 組和非DF 組。此外,影像組學(xué)作為一項(xiàng)后處理技術(shù)既不需要太多的檢查時(shí)間,也不需要高昂的檢查費(fèi)用,在不增加患者痛苦的前提下能夠更加精準(zhǔn)地診斷DF。
本研究存在一些不足之處。首先,這是一項(xiàng)回顧性研究,具有局限性,不能更加科學(xué)地設(shè)計(jì)掃描序列,且通過(guò)MRI 圖像評(píng)估骨髓信號(hào)及人為勾畫(huà)ROI 存在一定的主觀誤差。其次,影像組學(xué)作為一項(xiàng)新興技術(shù),在腫瘤學(xué)之外的領(lǐng)域研究較少,尤其在DF 方面,研究結(jié)果需要更多的數(shù)據(jù)去驗(yàn)證。最后,本研究未納入糖尿病未合并DF 患者,初步嘗試建立的聯(lián)合模型僅納入了性別、年齡、影像信號(hào)和影像組學(xué)特征,未將病程、分級(jí)和分期等納入,且未將外周血管病變、神經(jīng)病變、病理基礎(chǔ)、微循環(huán)障礙等因素及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入研究,未來(lái)可進(jìn)行深入地研究。
綜上所述,DF 患者中足諸骨更易發(fā)生骨髓水腫,且可通過(guò)MRI 影像組學(xué)這種更安全無(wú)創(chuàng)且快捷的方法為DF 的診斷提供新的手段和視野。未來(lái)隨著MRI 新序列的開(kāi)發(fā)和影像組學(xué)的發(fā)展,可以克服MRI 常規(guī)檢查不能定量分析的缺點(diǎn),從而促進(jìn)MRI 在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用。
利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展,不涉及任何利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明曹勝男負(fù)責(zé)研究命題的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的分析、論文的撰寫(xiě);舒政負(fù)責(zé)研究命題的提出;陳艾琪、衛(wèi)軍、杜小萌負(fù)責(zé)臨床資料和文獻(xiàn)資料的收集與整理;馬宜傳負(fù)責(zé)研究命題的提出、方法的建立、論文的審閱。