馮蘇洋 邢炯 舒敏 劉加成

1 東南大學醫(yī)學院影像醫(yī)學與核醫(yī)學專業(yè)，南京 210009；2 江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院放射科 214043；3 東南大學附屬中大醫(yī)院核醫(yī)學科，南京 210009

抑郁癥是一種以情感、認知和軀體癥狀為特征的精神疾病，是最常見的精神疾病之一，2019 年全球抑郁癥患者數(shù)量超過3.5 億，到2030 年，該病將成為世界第一大負擔疾病[1]。除了情緒癥狀（情緒低落、對日常令人愉快的活動失去興趣等）外，抑郁癥患者常合并不同領(lǐng)域的認知功能障礙，包括執(zhí)行功能、工作記憶、注意力、語言功能及精神運動速度等，而執(zhí)行功能障礙與抑郁癥患者較差的預后有關(guān)[2]。MRI 可以有效反映人腦的結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)，對于探索疾病背后的神經(jīng)機制具有重要意義。我們對執(zhí)行功能的概念及抑郁癥相關(guān)執(zhí)行功能障礙的磁共振結(jié)構(gòu)成像[包括彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和形態(tài)結(jié)構(gòu)成像]及功能成像的研究進展進行綜述，從影像學視角對執(zhí)行功能進行更加全面地評估，并為臨床抑郁癥的相關(guān)治療提供客觀依據(jù)。

1 執(zhí)行功能的相關(guān)概念

執(zhí)行功能是指個體在實現(xiàn)某一特定目標時，以靈活而優(yōu)化的方式控制多種認知加工過程協(xié)同操作的認知神經(jīng)機制，包括注意和抑制、工作記憶、任務(wù)管理、監(jiān)控功能和制定計劃[3]。約40%的抑郁癥患者會合并執(zhí)行功能障礙，執(zhí)行功能障礙通常對應較差的臨床結(jié)果，如對抗抑郁藥產(chǎn)生不良反應、緩解率低、致殘、復發(fā)風險升高和產(chǎn)生自殺意念等，老年抑郁癥患者轉(zhuǎn)化為癡呆的風險甚至也會升高，盡管藥物治療后相關(guān)癥狀有所緩解，但通常執(zhí)行功能障礙仍持續(xù)存在[2,4]。通常用于評估執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學測試包括3 種：Stroop 測試、連線測試、言語流暢性測試。其中，Stroop 測試是評估執(zhí)行功能的經(jīng)典范式之一，主要測試執(zhí)行功能中的抑制能力[5]；連線測試用于注意速度、排序、心理靈活性、視覺搜索和運動功能的評估[6]；而言語流暢性測試是一種簡單易行的執(zhí)行功能檢測方法[7]?；颊逽troop 測試反應時間越快、反應正確率越高、連線測試時間越短、語言流暢性測試得分越高，表明執(zhí)行功能越好。

2 抑郁癥相關(guān)執(zhí)行功能障礙的MRI

近年來，越來越多的神經(jīng)影像學方法被用于識別精神疾?。òㄒ钟舭Y）及其治療反應的生物標志物[8]。MRI 可以非侵入性地顯示大腦及其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能改變，從而評估功能背后相關(guān)的神經(jīng)機制。我們主要從抑郁癥患者功能MRI、DTI 和皮層形態(tài)結(jié)構(gòu)水平3 個方面的相關(guān)改變進行綜述。執(zhí)行功能的發(fā)揮依賴于額葉、皮層下腦區(qū)、邊緣結(jié)構(gòu)、丘腦、小腦、腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)以及這些結(jié)構(gòu)內(nèi)部和之間的白質(zhì)連接，執(zhí)行功能的變化主要與額葉-紋狀體-邊緣網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)，通常該網(wǎng)絡(luò)的微結(jié)構(gòu)異常與抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙有關(guān)[9]。

2.1 功能MRI

功能MRI 可以顯示靜息和任務(wù)狀態(tài)下大腦的神經(jīng)活動，從而反映個體的精神心理狀態(tài)，對相應的功能區(qū)進行定位。網(wǎng)絡(luò)連接和功能改變可能直接影響與抑郁癥相關(guān)的情緒過程及認知功能。對認知和執(zhí)行控制至關(guān)重要的大腦系統(tǒng)之間的協(xié)調(diào)性降低，以及這些控制系統(tǒng)與其他參與內(nèi)部思維或情緒調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)之間的連接受損，可能是抑郁癥患者情緒及認知障礙的基礎(chǔ)。最佳的認知表現(xiàn)取決于良好的網(wǎng)絡(luò)功能以及網(wǎng)絡(luò)活動能否根據(jù)任務(wù)需求在網(wǎng)絡(luò)間進行有效轉(zhuǎn)換[10]。抑郁癥患者相關(guān)執(zhí)行功能障礙的精神病理基礎(chǔ)主要與默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network, ECN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network, SN）和邊緣系統(tǒng)（limbic system, LS）的斷開及連接障礙有關(guān)，網(wǎng)絡(luò)的功能障礙是導致抑郁癥患者情緒和認知障礙的原因，而前額葉-扣帶皮質(zhì)是其核心[11-12]。前額葉皮質(zhì)參與多種形式的高階認知，包括工作記憶、沖突監(jiān)控、抑制控制和認知靈活性等[13]，其功能異常可能是抑郁癥患者認知控制障礙、注意偏向和情緒調(diào)節(jié)障礙的主要原因，此外，前額葉皮質(zhì)與其他大腦區(qū)域，如海馬、丘腦、杏仁核和下丘腦具有廣泛的神經(jīng)連接；而扣帶皮質(zhì)有助于感覺和反應的選擇、監(jiān)控競爭、復雜的運動控制、錯誤檢測、工作記憶等[11,14]。因此，前額葉皮質(zhì)和扣帶皮質(zhì)是執(zhí)行功能最重要的結(jié)構(gòu)之一。DMN 的功能包括引導對內(nèi)在情緒的關(guān)注和記憶，與抑郁癥患者的反芻相關(guān)；ECN 參與情緒和行為調(diào)節(jié)以及協(xié)調(diào)認知過程，是執(zhí)行控制系統(tǒng)的關(guān)鍵；SN 活動反映了情緒處理，有助于DMN 和ECN 的認知處理和協(xié)調(diào)活動。DMN 包括楔前葉皮質(zhì)、楔后葉皮質(zhì)、前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、頂葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、外側(cè)皮質(zhì)和下皮質(zhì)；SN 包括杏仁核、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉和島葉皮質(zhì)；ECN 包括背側(cè)前扣帶皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、中央前回、下頂葉等區(qū)域；LS 包括扣帶皮質(zhì)、杏仁核、海馬等。抑郁癥執(zhí)行功能與SN、ECN 和LS 之間的關(guān)鍵節(jié)點的連接總體呈正相關(guān)，連接減弱表明患者抑制能力較差，連接增強表明控制能力更好，從而執(zhí)行功能也更強，而在DMN 中情況則相反[14-15]。例如，一項Meta 分析結(jié)果顯示，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者在靜息狀態(tài)下會存在ECN 內(nèi)的低連接和DMN 內(nèi)的高連接[16]，如ECN 的前扣帶皮質(zhì)和額上回區(qū)域的功能連接性減弱，DMN 內(nèi)的楔前葉和后扣帶皮質(zhì)的功能連接增強[17]，由此可見ECN 和DMN 在抑郁癥執(zhí)行功能中的重要作用。Li 等[18]發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者，其杏仁核和ECN（額頂葉）節(jié)點間的功能連接減少，可能是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)通過腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回和眶額葉皮質(zhì)到杏仁核的連接介導的，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者難以發(fā)揮前額區(qū)域?qū)π尤屎说囊种瓶刂谱饔?。由于以上這些大腦網(wǎng)絡(luò)參與了情緒調(diào)節(jié)和包括記憶、注意力和執(zhí)行功能在內(nèi)的認知過程，因此這些網(wǎng)絡(luò)破壞后會導致抑郁癥患者情緒失調(diào)和執(zhí)行功能缺陷。

另外，任務(wù)態(tài)功能MRI 可以顯示任務(wù)的神經(jīng)相關(guān)性及其隨時間的潛在變化，為大腦區(qū)域間功能交互作用與行為反應模式的關(guān)系提供有價值的信息。Stroop 測試被廣泛用來評估執(zhí)行功能和注意功能，執(zhí)行功能越差，Stroop 干擾效應越高[5]。Shin等[19]發(fā)現(xiàn)，包括前扣帶回、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和上前額葉皮質(zhì)的亞網(wǎng)絡(luò)與注意控制和執(zhí)行功能顯著相關(guān)。在Stroop 測試中，干擾效應與包括前扣帶回、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和上前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的各子網(wǎng)絡(luò)之間存在顯著的相關(guān)性[19]。Kikuchi 等[20]發(fā)現(xiàn)，在Stroop 不一致性測試期間，抑郁癥患者組在多個腦區(qū)（包括額中回、扣帶回、楔前葉和腦干）表現(xiàn)出異常激活，表明抑郁癥患者執(zhí)行功能缺陷，難以有效地響應任務(wù)反應。Rizk 等[21]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的注意控制受損與額葉-皮層下連接改變有關(guān)，在Stroop 測試中，較高的Stroop 干擾效應會與扣帶回、前額葉和島葉白質(zhì)中較低的各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）相關(guān)，低FA 說明反應抑制效應較低；另外，這種低連接性（低FA）會阻礙執(zhí)行控制通路，從而對Stroop 測試造成更大的干擾，這也表明額葉-紋狀體-邊緣網(wǎng)絡(luò)在執(zhí)行控制功能中的重要作用，該網(wǎng)絡(luò)的破壞會導致抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙，并與較差的臨床預后相關(guān)。

2.2 磁共振結(jié)構(gòu)成像

目前，常被用來評估抑郁癥患者相關(guān)執(zhí)行功能障礙的磁共振結(jié)構(gòu)成像主要包括DTI 和形態(tài)結(jié)構(gòu)成像。

2.2.1 DTI

DTI 是一種常見的磁共振結(jié)構(gòu)成像方法，其在微觀尺度上測量水分子的隨機運動，可以定量描述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中白質(zhì)通路的纖維取向和完整性，從白質(zhì)連接水平上反映神經(jīng)和精神疾病的病理生理學，高FA 代表白質(zhì)完整性高，而白質(zhì)完整性越高，表明執(zhí)行功能越好，反之亦然[22]。以往的DTI 研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者存在前額葉、扣帶回和顳葉白質(zhì)等多個部位的FA 下降，表明這些腦區(qū)存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，從而導致區(qū)域間連接障礙，而這些腦區(qū)的連接障礙可能是抑郁癥患者情感癥狀和認知障礙的神經(jīng)生理基礎(chǔ)[23]。Schermuly 等[24]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者執(zhí)行功能降低與多個額葉-紋狀體-邊緣網(wǎng)絡(luò)（包括前扣帶回皮質(zhì)和后扣帶回皮質(zhì)外側(cè)的白質(zhì)）的FA 降低顯著相關(guān)，中前、中后扣帶束的連接異常與較差的執(zhí)行功能相關(guān)。Liao 等[25]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)連接到杏仁核、腹側(cè)紋狀體、蒼白球、內(nèi)側(cè)丘腦和下丘腦皮層下區(qū)域的FA 下降有關(guān)。Sexton 等[26]發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙是老年抑郁癥患者的主要認知缺陷之一，并且可以介導其他領(lǐng)域的缺陷，執(zhí)行功能與連接前額葉皮質(zhì)和丘腦的丘腦前輻射以及連接額葉與顳葉的鉤狀束的FA 呈正相關(guān)。Bhatia 等[27]發(fā)現(xiàn)，鉤狀束有廣泛的前額葉纖維，特別是連接外側(cè)眶額葉皮質(zhì)與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的纖維，其參與執(zhí)行控制過程，而扣帶束連接扣帶皮質(zhì)，與沖突監(jiān)測有關(guān)，因而執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者會伴發(fā)鉤狀束和扣帶束白質(zhì)完整性的降低，由此說明抑郁癥患者存在的執(zhí)行功能障礙與額葉-紋狀體-邊緣網(wǎng)絡(luò)的連接異常有關(guān)，這種連接異常預示著抑郁癥患者較差的預后。

2.2.2 形態(tài)結(jié)構(gòu)成像

磁共振結(jié)構(gòu)成像反映了大腦皮層的形態(tài)結(jié)構(gòu)，可以定位出與特定功能相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域，并識別結(jié)構(gòu)異常與相關(guān)功能的關(guān)系[28]。MRI 顯示的與執(zhí)行功能相關(guān)的主要腦區(qū)包括前額葉、前扣帶回、基底節(jié)、丘腦、杏仁核、海馬、紋狀體、小腦等[9]?；屹|(zhì)異常被認為是抑郁癥患者額葉-皮層下和邊緣網(wǎng)絡(luò)破壞的原因之一，老年抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、前扣帶皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、杏仁核、尾狀核及海馬等灰質(zhì)異常有關(guān)[28]。McTeague 等[29]發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)減少預示患者在執(zhí)行控制方面的表現(xiàn)較差，背側(cè)前扣帶回和雙側(cè)前腦島的灰質(zhì)減少與執(zhí)行功能表現(xiàn)較差相關(guān)。Arnone等[30]和Fu 等[31]發(fā)現(xiàn)，參與調(diào)節(jié)執(zhí)行功能的區(qū)域包括雙側(cè)前扣帶皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、丘腦、基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)島葉、顳葉、下頂葉皮質(zhì)、小腦、杏仁核、背側(cè)紋狀體、海馬、海馬旁回和梭狀回等，抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙常伴隨這些區(qū)域灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度的減少。另外，Morimoto 和Alexopoulos[4]發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高強度會破壞額葉-紋狀體環(huán)路，從而導致執(zhí)行功能缺陷，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者除了存在灰質(zhì)減少外，還存在雙側(cè)白質(zhì)高強度，包括內(nèi)外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額回、扣帶回、基底節(jié)、杏仁核、海馬和小腦等區(qū)域的白質(zhì)。Butters 等[32]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙與腦實質(zhì)組織密度降低，皮質(zhì)萎縮，基底節(jié)、尾狀核和豆狀核體積或密度降低，皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號（尤其是尾狀葉和額葉深部白質(zhì)）有關(guān)，提示皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與執(zhí)行功能障礙之間的關(guān)系。由此可見，抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙與執(zhí)行功能相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)（灰質(zhì)體積、厚度，白質(zhì)高強度等）的異常有關(guān)。

總的來說，抑郁癥患者相關(guān)執(zhí)行功能障礙主要與DMN、ECN、SN 和LS 的結(jié)構(gòu)及功能連接異常有關(guān)，盡早識別網(wǎng)絡(luò)的異?？赡軐σ钟舭Y患者的預后具有重要意義。

3 小結(jié)與展望

綜上，大多數(shù)抑郁癥患者會合并執(zhí)行功能障礙，其主要與DMN、ECN、SN 和LS 的結(jié)構(gòu)及功能連接有關(guān)，局部腦區(qū)的連接障礙和（或）網(wǎng)絡(luò)的斷開會導致執(zhí)行功能的破壞。但由于不同研究中抑郁癥患者的疾病嚴重程度、所處疾病階段、治療方式、分析方法等存在差異，導致研究結(jié)果也不盡相同，這些網(wǎng)絡(luò)背后的具體機制也尚未確定。未來，還需要厘清執(zhí)行功能與其他因素（如抗抑郁藥物、認知訓練、非侵入性刺激等）之間的關(guān)系，開展更大規(guī)模的前瞻性研究和深入的縱向研究來探索抑郁癥患者相關(guān)執(zhí)行功能障礙的特征標志物、不同治療方式背后的潛在靶點以及具體機制。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明馮蘇洋負責文獻的查閱、綜述的撰寫；邢炯、舒敏負責文獻的查閱、綜述的審閱；劉加成負責命題的提出、綜述的審閱。