劉小丹

【摘要】 目的：觀察肝癌介入治療中應用栓塞微球的治療效果及其不良反應發(fā)生情況。方法：選取2019年1月-2020年6月于本院治療的肝癌患者80例，依據治療方案的差異分為兩組，每組40例。對照組采用碘化油栓塞治療，研究組采用微球聯合碘化油栓塞治療。比較兩組臨床療效、肝功能水平、不良反應發(fā)生情況及腫瘤標志物水平。結果：研究組治療有效率為75.0%，高于對照組的47.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。干預前，兩組AST、ALT、CA12-5、CEA、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。干預后2個月，兩組AST、ALT水平均較干預前下降，且研究組上述指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。干預后1個月，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平均較干預前下降，且研究組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：對接受肝癌介入治療的患者采用栓塞微球干預，可有效提升臨床治療效果，改善患者肝功能水平，降低腫瘤標志物表達水平，且不會增加不良反應發(fā)生，值得借鑒。

【關鍵詞】 栓塞微球 肝癌介入治療 不良反應

Therapeutic Effect and Side Effects of Embolization Microspheres in Interventional Therapy of Liver Cancer/LIU Xiaodan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： -163

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect and adverse reactions of embolization microspheres in interventional therapy of liver cancer. Method： A total of 80 liver cancer patients treated in our hospital from January 2019 to June 2020 were selected and divided into two groups according to the difference of treatment regimen， 40 cases in each group. The control group was treated with Iodized Oil embolization， and the study group was treated with Microspheres combined with Iodized Oil embolization. Clinical efficacy， liver function level， incidence of adverse reactions and tumor marker level were compared between the two groups. Result： The effective rate in the study group was 75.0%， higher than 47.5% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before intervention， there were no significant differences in AST， ALT， CA12-5， CEA and CA19-9 levels between 2 groups （P>0.05）. 2 months after intervention， AST and ALT levels in both groups were lower than those before intervention， and the levels of the above indicators in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 1 month after intervention， the levels of CA12-5， CEA and CA19-9 in both groups were lower than those before intervention， and the above indexes in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Embolization microsphere intervention for patients receiving liver cancer interventional therapy can effectively improve the clinical treatment effect， improve the liver function level of patients， reduce the expression level of tumor markers， and do not increase the occurrence of adverse reactions， which is worth learning.

[Key words] Embolization microspheres Interventional therapy for liver cancer Adverse reactions

First-author’s address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.038

肝癌屬于常見的原發(fā)性惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率，在世界范圍內的腫瘤疾病中，其致死率達到第3位[1]。當前針對肝癌的根治性方法主要為外科切除術、消融術及肝臟移植。由于肝病發(fā)病較為隱匿，大部分患者確診時已至中晚期，喪失根治機會，因此動脈化療栓塞術（TACE）已成為首選治療案，TACE具備微創(chuàng)、高效、安全的優(yōu)勢，已得到肝癌臨床的公認[2]。TACE主要有載藥微球、傳統(tǒng)TACE（碘油+化療藥物+顆粒類栓塞劑）、放射性微球3種介入治療方式[3]。隨著栓塞技術的發(fā)展，栓塞微球已成為肝癌介入治療的熱點。栓塞微球可持續(xù)釋放抗腫瘤藥物，提升病灶處的藥物濃度，使藥效延長，促使外周血藥濃度降低并減少不良反應發(fā)生率[4]。對此，本研究對肝癌患者實施栓塞微球介入治療，觀察其治療效果及對不良反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年6月于本院治療的肝癌患者80例。（1）納入標準：①患者入院后均完善影像學及病理檢測等相關檢查，結合臨床，參照《2017年中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》肝癌相關標準確診為肝癌[5];②均具備治療指征，接受肝癌介入術治療;③均未出現遠處轉移;④無心、肺、腎等臟器功能障礙，無其他部位惡性腫瘤。（2）排除標準：①出現肝外腫瘤轉移者，門靜脈、下腔靜脈癌栓者;②精神功能異常;③凝血功能異常、血液循環(huán)功能障礙;④預估生存期不足3個月。依據治療方案的差異進行分組。本研究患者及家屬均悉知且簽字，同時通過了本院倫理委員會審核。

1.2 方法 （1）兩組均接受經皮穿刺肝動脈化療治療。常規(guī)消毒后進行股動脈穿刺，在患者肝動脈中插入5F導管，造影檢測腫瘤范圍、數量、周邊組織狀況及主動脈供血狀況，借助導絲引導，把導管插入到腫瘤供血血管中。應用注射用鹽酸表柔比星（生產廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20184161，規(guī)格：50 mg）50 mg聯合奧沙利鉑注射液[生產廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20203216，規(guī)格：10 mL︰50 mg]100～150 mg，化療灌注[6-8]。（2）對照組采用碘化油栓塞治療。以罌粟乙碘油注射液[生產廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20163348，規(guī)格：10 mL（含碘480 mg/mL）]為栓塞材料，5～20 mL，依據腫瘤血管血液流速調整碘油輸注速度，直至完全閉塞靶血管，腫瘤染色消失[9-10]。（3）研究組采用微球聯合碘化油栓塞治療。栓塞材料為聚乙烯醇栓塞微球（生產廠家：蘇州迦俐生生物醫(yī)藥科技公司，國械注準：20153771072）聯合碘油，依據造影選擇合適直徑的微球，微球保存液與造影劑制成1︰1混懸液，保持微球懸浮。行栓塞術時先將碘油注入體內，之后注入混懸液，帶腫瘤血管血流變緩后造影，觀察病灶供血狀況，直至完全閉塞靶血管、腫瘤染色消失行二次造影檢查，染色完全消失后完成栓塞[11]。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組療效，在干預后1個月進行療效評價，依據實體瘤療效評價標準判定。對患者實施肝臟CT增強掃描，完全緩解（CR）：影像資料顯示動脈期無強化病灶或目標病灶消失;部分緩解（PR）：靶病灶區(qū)最大直徑縮小50%及以上，且未出現新病灶;穩(wěn)定（SD）：靶病灶區(qū)最大直徑縮小不足50%或病灶增大25%以內，無新病灶;進展（PD）：靶病灶最大直徑增大25%及以上，或出現新病灶。治療有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）比較兩組肝功能指標[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]水平，在患者干預前及干預后2個月，分別抽取患者5 mL晨起空腹外周靜脈血，抗凝備檢。肝功能指標通過全自動生化分析儀（邁瑞B(yǎng)s-800）分析檢測。用比色法檢測AST水平，ELISA法定ALT水平，試劑盒購自邁瑞公司。（3）比較兩組不良反應發(fā)生情況，包括肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱。（4）比較兩組血清腫瘤標志物[糖類抗原12-5（CA12-5）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）]水平。在干預前及干預后1個月分別抽取患者5 mL空腹靜脈血，分離出血清備檢，均通過酶聯免疫吸附法檢測上述指標水平，試劑盒均由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究所涉及數據應用SPSS 18.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組40例，女16例，男24例;年齡40～66歲，平均（54.6±2.5）歲;最大腫瘤直徑3～12 cm，平均（7.9±0.3）cm;肝功能Child-Pugh分級：A級25例，B級15例。研究組40例，女18例，男22例;年齡41～65歲，平均（54.8±2.4）歲;最大腫瘤直徑4～13 cm，平均（7.9±0.4）cm;肝功能Child-Pugh分級：A級23例，B級17例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組治療有效率為77.5%，高于對照組的35.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組干預前后肝功能水平比較 干預前，兩組AST、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;干預后2個月，兩組AST、ALT水平均較干預前下降，且研究組上述指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 研究組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.230，P<0.05），見表3。

2.5 兩組干預前后腫瘤標志物水平比較 干預前，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;干預后1個月，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平均較干預前下降，且研究組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，主要包括轉移性肝癌及原發(fā)性肝癌兩種，屬于我國第三大惡性腫瘤疾病，在患病初期患者不會表現出顯著癥狀[12]。文獻[13]表明，針對轉移性肝癌，在將原發(fā)灶根治性切除的基礎上把轉移灶切除，患者可治愈，但大部分患者在發(fā)現時已喪失切除治療的機會，此類患者即便大面積切除病灶，其生存率也不會得到顯著提升，因此在治療中多選用介入栓塞術干預。

近些年，在經肝動脈化療栓塞術的臨床推廣下，肝癌患者的生存質量及生存期也獲得一定程度的提升，對肝癌患者實施介入治療，其治療原理為：（1）腫瘤供血血管被栓塞后會使腫塊出現缺血性萎縮;（2）把抗腫瘤藥物加至栓塞劑中，可促使腫瘤細胞凋亡，還能誘導腫瘤細胞產生分化。栓塞劑中的抗腫瘤藥物緩慢持續(xù)釋放，使藥效時間延長，發(fā)揮對腫瘤細胞持續(xù)滅殺的作用，同時可降低毒副作用。碘油屬于當前臨床廣泛應用的栓塞藥物，具有局部沉淀的作用，能維持藥物持久發(fā)揮藥效，其不足之處是易被沖刷流失，從而影響療效，致使腫瘤血管再通，需多次栓塞才可實現治療目的。相關學者發(fā)現，對患者進行碘化油栓塞治療2周內，有12%的患者發(fā)生肝功能衰竭[14]，另外動物實驗發(fā)現，大量應用碘化油2周后會在動物肝、肺中發(fā)現碘油堆積，表明碘化油栓塞劑會在肝臟血管中游移至全身系統(tǒng)，隨著碘化油應用劑量的加大，不良反應也會增多，碘化油會損害肝功能，引起機體不耐受[15]。載藥微球屬于新型栓塞材料，以離子交換及滲透壓交換的方式吸附抗腫瘤藥物。當前已被確定的可加載的藥物有表柔比星、阿霉素、伊立替康等，通過栓塞微球加載化療藥物，使肝癌細胞達到最高藥物濃度，延長化療藥物與腫瘤細胞的作用時間[16]。與碘化油相比，載藥微球的用藥劑量要大于碘油，且安全性更高，同時可發(fā)揮緩釋效應，使表柔比星等葸環(huán)類藥物的釋放期延長。文獻[17]顯示，相較于碘油栓塞，肝癌通過載藥微球栓塞介入治療，可提升治療效果并能降低并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結果顯示，研究組治療有效率為75.0%，高于對照組的47.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。干預后1個月，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平均較干預前下降，且研究組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明栓塞微球介入治療肝癌可獲得良好的治療效果，可使血清腫瘤標志物水平下降。

常規(guī)動脈栓塞劑主要為碘化油跟化療藥的混合栓塞，但碘化油會攜化療藥物隨血液循環(huán)到達全身系統(tǒng)，加大藥物不良反應，且處于病灶處的藥物濃度會下降，同時瘤周側循環(huán)會對碘化油進行沖刷，造成栓塞不夠徹底，影響預后[18]。而聚乙烯醇栓塞微球屬于新型栓塞藥劑，具備以下優(yōu)勢：（1）微球直徑有多種規(guī)格可選，且大小勻稱，能可通過微導管進行輸送;（2）載藥微球不易對導管造成黏附、聚集淤堵;（3）生物相容性理想，不會出現排斥反應;（4）能夠加載大量化療藥物，滿足醫(yī)治需求;（5）能夠在病灶中持續(xù)釋放藥物，提升藥物濃度[19]。通過導管將微球注入腫瘤中，可維持位置固定，不易隨血液循環(huán)而移動，促進腫瘤組織中藥物濃度的保持，延長藥物作用時間，并減少藥物進入體循環(huán)，使血藥濃度降低，進而減少不良反應發(fā)生。本研究結果顯示，研究組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），證實了載藥微球栓塞介入治療的安全性。

綜上所述，對接受肝癌介入治療的患者予以栓塞微球干預，可有效提升臨床治療效果，改善患者肝功能水平，降低腫瘤標志物表達水平，且不會增加不良反應，值得借鑒。

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（收稿日期：2021-02-03） （本文編輯：姬思雨）