何自倩，周明姣，李永忠

1四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，四川 成都610041；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬成都三六三醫(yī)院超聲科，四川 成都610041；3達(dá)州市通川區(qū)人民醫(yī)院超聲科，四川 達(dá)州635000

肝纖維化是肝病發(fā)展的重要階段，肝病的嚴(yán)重程度隨纖維化程度而變化，早期肝纖維化是可以控制的，但是在纖維化早期，患者沒有明顯的癥狀，臨床診斷也較困難［1-3］。HBV感染患者剛開始出現(xiàn)纖維化時(shí)，超聲檢查結(jié)果中的變化不是很明顯，這也是由于未找到敏感型的檢查指標(biāo)［4-5］。一直以來，臨床診斷肝纖維程度以肝組織活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，但是組織活檢需要活體取組織，是有創(chuàng)的檢查方式，有些患者不耐受，術(shù)后還會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反映，這限制了組織活檢的廣泛使用［6］。近年來，剪切波彈性成像（SWE）逐漸在臨床流行起來，其綜合了二維成像和彈性成像的檢查優(yōu)勢，能夠定量檢查病灶組織內(nèi)的彈性模量［7］，但是關(guān)于其在評估HBV感染患者肝纖維化程度之間的研究還存在爭議。肝纖維化程度是決定肝彈性硬度測值的最重要因素，除此之外，肝組織炎癥活動(dòng)等也可影響慢性患者SWE值，需要多方面考慮，目前關(guān)于此方面的研究較欠缺［8］。本研究針對SWE檢測HBV感染患者肝纖維化的程度進(jìn)行研究，并探討其與病理學(xué)分期與炎癥分級的相關(guān)性，旨在探討SWE的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月～2020年6月確診的HBV感染肝纖維化患者137例作為纖維化組，納入標(biāo)準(zhǔn)：HBV感染并發(fā)肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南》2010年版中的標(biāo)準(zhǔn)［9］；年齡19～75歲；纖維化組患者經(jīng)超聲初步診斷肝纖維化，經(jīng)肝穿刺確診，在穿刺后1周內(nèi)接受SWE檢查；患者各項(xiàng)基礎(chǔ)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟惡性腫瘤；酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性疾??；合并其他部位的惡性腫瘤；伴有其他肝炎病毒感染；既往應(yīng)肝膽系統(tǒng)疾病實(shí)施手術(shù)治療。同期納入HBV感染未出現(xiàn)肝纖維化的患者60例作為對照組。纖維化組男79例，女58例，年齡43～78歲（58.6±8.2歲）；肝纖維化程度：S1期26例、S2期35例、S3期56例、S4期20例；BMI 23.9±2.4 kg/m2；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）43.6±7.3 U/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）55.2±10.6 U/L；e抗原（HBeAg）陽性75例；慢性乙型肝炎炎癥分級：G1級42例、G2級58例、G3級32例、G4級5例。對照組男33 例，女27 例，年齡38～79 歲（59.2±9.6 歲）；BMI 23.5±2.2 kg/m2；血清ALT 45.1±8.0 U/L；血清AST 53.7±9.8 U/L；HBeAg陽性31例；慢性乙型肝炎炎癥分級：G1級24例、G2級25例、G3級11例。兩組年齡、性別、BMI、ALT、AST、炎癥分級對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)要求

1.2 SWE檢測方法

圖1 兩組患者SWE影像學(xué)示例Fig.1 SWE results of the two groups.

SWE檢查所用儀器為法國Supersonic AixPlore系列全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀，SC6-1凸陣列探頭，設(shè)置探頭頻率為1～6 MHz。患者呈仰臥位，抬起上肢，探頭于右鎖骨中線第4至第5肋間間隙進(jìn)行掃描，當(dāng)?shù)竭_(dá)右葉包膜下約3 cm的肝實(shí)質(zhì)區(qū)域處將模式設(shè)置為彈性成像模式，此模式下檢查需要避開血管區(qū)域。在管道結(jié)構(gòu)區(qū)域，讓受試者吸氣并屏住呼吸3～5 s，以進(jìn)行圖像取景和存儲(chǔ)。測量時(shí)，選擇Q-BOX的直徑為3 cm的感興趣區(qū)域以確定彈性值，觀察彈性圖的顏色，適當(dāng)調(diào)整彈性范圍。當(dāng)所顯示的圖像偏紅和偏藍(lán)時(shí)，需要調(diào)整范圍。重復(fù)測量5次，取平均值，所測彈性值為楊氏模量值［10］。

1.3 病理學(xué)纖維化程度判斷標(biāo)準(zhǔn)

肝纖維化程度依據(jù)2000年西安第十次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的“病毒性肝炎防治方案”［11］中的標(biāo)準(zhǔn)：S0期，無肝纖維化；S1期，匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2期，匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3期，纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；S4期，早期肝硬化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，兩組肝臟彈性模量等計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者患者的肝臟彈性模量比較

纖維化組患者的肝臟彈性模量測定值高于對照組（9.84±3.17 vs 2.48±0.74 kPa），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.750，P＜0.05）。兩組患者SWE圖例（圖1）。

2.2 不同病理學(xué)分期的肝纖維化患者肝臟彈性模量比較

不同病理學(xué)分期的肝纖維化患者肝臟彈性模量組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1），S1期～S4期肝臟彈性模量測定值逐漸增大。

2.3 SWE鑒別診斷肝纖維化的價(jià)值

繪制ROC曲線，SWE測定肝臟纖維化值診斷肝纖維化的靈敏度為86.13%、特異度為85.00%、漏診率為13.87%、誤診率為15.00%、ROC曲線下面積AUC值為0.889（圖2）。

表1 不同病理學(xué)分期的肝纖維化患者肝臟彈性模量比較Tab.1 Comparison of liver elastic modulus in patients with different pathological stages(kPa,Mean±SD)

2.4 SWE診斷肝纖維化患者的一般資料對比

SWE測定肝臟彈性模量值正確診斷肝纖維化118例，漏診19 例。正確診斷組和漏診組的年齡、BMI、AST、ALT、性別、HBeAg陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）；正確診斷組和漏診組的肝纖維化分期、炎癥分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 SWE診斷肝纖維化患者的影響因素研究

圖2 SWE鑒別診斷肝纖維化的ROC曲線Fig.2 SWE ROC curve for differential diagnosis of hepatic fibrosis.

Logistic回歸模型分析顯示，肝纖維化病理學(xué)分期越高、炎癥分級越高與肝臟彈性模量值正確診斷肝纖維化呈正相關(guān)（P＜0.05，表3）。

表2 SWE診斷肝纖維化患者的一般資料對比Tab.2 SWE Comparison of general data on diagnosis of hepatic fibrosis

3 討論

在HBV感染患者中，肝纖維化的持續(xù)發(fā)展會(huì)導(dǎo)致門靜脈高壓癥的并發(fā)癥，肝功能失代償和增加患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)［12］。最近研究表明，肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)且可逆的過程，嚴(yán)重的肝纖維化可以通過治療得到改善［13］。早期診斷常通過肝組織活檢來診斷，但組織活檢侵入性強(qiáng)，成本高。目前已經(jīng)開發(fā)出許多用于肝纖維化的非侵入性診斷方法，包括血清學(xué)檢測等［14］。尋找一種準(zhǔn)確的方法來判斷慢性乙型肝炎病毒感染和肝纖維化患者的肝臟病理學(xué)分類對患者的病情監(jiān)測很有意義。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，SWE逐漸發(fā)展起來，它通過檢測剪切波在組織中的傳播速度來計(jì)算組織的彈性模量。避免了肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)用于組織彈性模量的定量檢測［15-17］。

表3 SWE診斷肝纖維化患者的影響因素研究Tab.3 SWE Factors affecting the diagnosis of hepatic fibrosis

本研究中，SWE技術(shù)用于定量檢測S1～S4期HBV感染的肝纖維化患者和無纖維化患者的肝楊氏彈性模量，發(fā)現(xiàn)肝纖維化組的肝楊氏彈性模量值高于對照組，且與肝纖維化程度呈正相關(guān)。研究顯示，SWE技術(shù)通過具體楊氏彈性模量值客觀反映早期肝纖維化（S1、S2期）程度［18］，本研究定量檢測了S1～S4期HBV感染的肝纖維化發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)S1～S4期的肝彈性模量的測量值逐漸增加。當(dāng)肝臟組織的病理變化顯示出早期肝纖維化時(shí)，普通二維超聲圖像的變化并不明顯，此時(shí)肝臟的楊氏彈性模量值顯示硬度發(fā)生了變化。SWE在二維圖像的基礎(chǔ)上形成彈性模式圖像，可使用紅色和藍(lán)色標(biāo)記來檢測傳感區(qū)域，該區(qū)域的彈性模量的測量具有良好的客觀性和準(zhǔn)確性，并且SWE通過分析系統(tǒng)定量檢測了肝臟組織的楊氏模量值。與傳統(tǒng)彈性成像的定性技術(shù)相比，SWE技術(shù)對定性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了量化，避免了操作員的主觀評分和外部不確定因素對手動(dòng)壓力的干擾，并且可以避免肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，易于操作并生成單個(gè)成像，時(shí)間短，也可用于腹水和肥胖癥患者，因此研究結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠［19］。

ROC曲線分析是診斷和評估敏感性和特異性的良好工具，定量分析基于曲線的形狀和曲線下的面積，并且不受檢查者的主觀因素影響［20］。ROC 曲線顯示，SWE對肝纖維化診斷肝纖維化價(jià)值的敏感性和特異性較好。由于在組織變形試驗(yàn)中，持續(xù)存在的原因下不同階段組織的彈性模量（應(yīng)力與應(yīng)變之比）不同，因此肝纖維化程度越高，組織彈性模量的值越大。

SWE主要使用多波成像平臺，借助探頭發(fā)出不同模式的聲波，以在組織的不同深度產(chǎn)生連續(xù)的聚焦［21］。楊氏模量值是通過組織密度測量獲得的，以定量地測量組織的硬度。在肝纖維化的檢測中，SWE使用聲輻射力脈沖技術(shù)檢測肝硬度［22］，通過分析肝組織中剪切波的傳播速度來獲得彈性值區(qū)間。它還可以使用紅色和藍(lán)色標(biāo)記在肝硬化區(qū)域執(zhí)行彈性。測量模量以獲得定量的肝臟組織絕對硬度值，然后可以根據(jù)相應(yīng)的肝纖維化病理階段評估纖維化程度。SWE技術(shù)還可以減少醫(yī)師主觀因素和外界因素的干擾，避免肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的影響，加上二維圖像的實(shí)時(shí)引導(dǎo)，提高臨床檢查和診斷的準(zhǔn)確性；SWE技術(shù)對肝纖維化的診斷具有較高的有效性，高敏感性和特異性，可以為早期肝纖維化的臨床診斷提供準(zhǔn)確的客觀依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化的病理階段越高，炎癥等級越高與肝臟彈性模量值正確診斷肝纖維化呈正相關(guān)，表明彈性模量值將隨著肝纖維分期的增加而增加，肝臟病理學(xué)的發(fā)展將影響肝臟彈性模量的值；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，不同肝炎癥等級的患者的肝彈性模量存在差異，且肝臟彈性模量與肝炎癥等級的患者呈正相關(guān)，提示肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)檢測與SWE影像學(xué)檢查相結(jié)合是可行的，利于評估患者預(yù)后。

SWE通過二維圖像實(shí)時(shí)引導(dǎo)提高了檢測的準(zhǔn)確性，在很多疾病的診斷中均有應(yīng)用［23-25］，可以準(zhǔn)確且客觀地評估肝纖維化的分期。有研究僅通過SWE技術(shù)定量檢測來對早期肝纖維化程度進(jìn)行評價(jià)［26］，一般是楊氏模量值越高，肝纖維程度越嚴(yán)重。本研究還針對SWE對HBV感染肝纖維化患者的纖維化程度及炎癥分級的關(guān)系進(jìn)行了報(bào)道，總結(jié)了SWE與HBV感染患者纖維化程度及炎癥指標(biāo)的研究，旨在為臨床提高SWE對HBV感染肝纖維化患者病理的診斷準(zhǔn)確率提供參考。

綜上所述，SWE診斷HBV感染肝纖維化作為一種無創(chuàng)手段具有較高的靈敏度和特異度，但是其診斷效能受到纖維化程度及炎癥分級的影響。由于本研究納入病例數(shù)較少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在一定程度的偏倚，在后續(xù)的研究中需要進(jìn)一步加大樣本量，以得到更有說服力的結(jié)論。