袁錫球，黃龍龍，黃志強(qiáng)

東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞523000

腦梗塞患者常伴有語言功能損害［1-3］，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為失語癥系由大腦優(yōu)勢半球皮層經(jīng)典語言區(qū)病變所致，基底節(jié)區(qū)等皮層下結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是語言不能區(qū)［4-5］。隨著現(xiàn)代影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷發(fā)展及應(yīng)用，皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損害所致的失語癥越來越多地被識別，并命名為皮質(zhì)下失語［6-8］。目前，腦卒中后失語癥的治療手段以針灸、語言訓(xùn)練為主［9］，最近越來越多的研究結(jié)果顯示以多奈哌齊為代表的膽堿酯酶抑制劑可有效改善腦卒中患者的失語臨床癥狀［10-11］。但目前關(guān)于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)在語言過程中所起的作用尚不十分明確。鑒于膽堿能通路主要分布在皮質(zhì)下白質(zhì)結(jié)構(gòu)，膽堿能抑制劑藥物可改善腦卒中患者的語言功能損害，有理由推測分布在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的膽堿能通路可能參與了卒中后失語的發(fā)病機(jī)制。目前國內(nèi)外關(guān)于膽堿能通路與卒中后失語的相關(guān)性研究報(bào)道甚少。本課題針對膽堿能通路病變損害的不同程度對底節(jié)區(qū)梗塞患者語言功能損害特點(diǎn)的研究，擬進(jìn)一步闡述皮質(zhì)下失語的臨床特點(diǎn)及可能發(fā)病機(jī)制，為探索失語癥有效治療手段提高實(shí)驗(yàn)資料及理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為一項(xiàng)前瞻性研究的回顧性分析。收集2018年10月～2020年10月東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的初次發(fā)病并伴有語膽堿能通路損害的202例患者，其中135例伴有語言功能損害的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)顱腦MRI檢查證實(shí)為基底節(jié)區(qū)腦梗塞；漢語失語檢查法確診存在語言功能損害；對本研究內(nèi)容知情了解，自愿參與本研究，簽署知情同意；依從性強(qiáng)，可配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次發(fā)??；顱腦MRI證實(shí)是皮層梗塞及合并的腦葉皮層的梗塞；合并心、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙及腫瘤性疾病；文盲、視力及聽力障礙、癡呆、意識障礙不能配合。

入組的135例患者中男性81例，女性54例，年齡66.97±8.30歲，受教育年限7.32±1.68年；吸煙史76例，飲酒史79例；高血壓94例（收縮壓：154.71±14.58 mmHg、舒張壓：86.36±4.86 mmHg）；糖尿病56 例（5.86±0.56 mmol/L）；高低密度脂蛋白（LDL-C）79 例（3.42±0.40 mmol/L）；高同型半胱氨酸（Hcy）80 例（14.96±3.65 mmol/L），高尿酸40 例（290.10±82.08 μmol/L）。有語言功能損害與無語言功能損害組在性別、受教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本研究已獲得東莞市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 臨床資料及量表評定

1.2.1 臨床資料的收集 記錄所有患者的一般資料：包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、利手、教育程度、血壓、既往史、用藥史、飲酒史、吸煙史、家族史；患者均完成血常規(guī)、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）、肝、血肌酐、尿酸、電解質(zhì)、尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白及顱腦MRI+DWI+MRA+SWI、心臟彩超、頸動(dòng)脈血管彩超、心電圖、肝膽胰脾彩超；根據(jù)顱腦MRI影像計(jì)算腦梗塞病灶體積:先計(jì)算梗塞病灶的層面數(shù)，各梗塞層面面積×層距（mm×mm）。顱腦核磁共振掃描儀（西門子，型號：Skyra 3.0T）參數(shù)設(shè)置：T1加權(quán)成像回波時(shí)間20 ms、重復(fù)時(shí)間1909 ms，320×224矩陣；T2加權(quán)成像回波時(shí)間125 ms、重復(fù)時(shí)間5000 ms，320×320矩陣；液體衰減反轉(zhuǎn)成像回波時(shí)間159 ms、重復(fù)時(shí)間8505 ms，256×192矩陣；彌散加權(quán)成像回波時(shí)間81.70 ms、重復(fù)時(shí)間4800.00 ms，矩陣128×130；磁敏感加權(quán)成像回波時(shí)間47.50 ms、重復(fù)時(shí)間78.60 ms。

1.2.2 量表評定（1）膽堿能通路高信號評分量表（CHIPS）［12］：采用解剖標(biāo)志在三腦室和四腦室層面的4個(gè)軸位像上，內(nèi)側(cè)通路（扣帶回白質(zhì)）和外側(cè)通路(外囊和半卵圓中心)被分成10個(gè)區(qū)域。從下往上依次為低外囊層面、高外囊層面、放射冠層面和半卵圓中心層面，低外囊層面分為前區(qū)和后區(qū)（左右共4區(qū)）；高外囊層面分為前部、后部和扣帶回區(qū)（左右共6區(qū)）；放射冠層面分為前區(qū)、后區(qū)和扣帶回區(qū)（左右共6區(qū)）；半卵圓中心層面分為前區(qū)和后區(qū)（左右共4區(qū)）。每個(gè)區(qū)白質(zhì)損害的程度分為3級，正常為0分，累及區(qū)域的1/2以下為1分，累及區(qū)域的1/2以上為2分。左右側(cè)分別評分。從下往上，由于膽堿能纖維向上投射并在白質(zhì)內(nèi)分散，每一層面有不同的加權(quán)系數(shù)，層面1為4，層面4為1。單側(cè)半球最大最終分為50分，雙側(cè)最大為100分（圖1）。按CHIPS得分結(jié)果分成輕度異常（1～3分）組（A組）、中度異常（4～7分）組（B組）、重度異常（≥8分）組（C組）；（2）標(biāo)準(zhǔn)漢語失語檢查量表（ABC）［13］：包括談話、聽理解、復(fù)述、命名、閱讀、書寫、結(jié)構(gòu)與視空間、運(yùn)用8個(gè)分測驗(yàn)，用于區(qū)分失語類型及判斷嚴(yán)重程度。并根據(jù)其談話、聽理解、復(fù)述、閱讀及書寫等項(xiàng)目的得分分為輕、中、重度3組；患者得分超過該項(xiàng)目總得分的75%者為輕度，占總分51%～75%者為中度，低于51%為重度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比描述，兩組間比較行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行兩樣本t檢驗(yàn)及單因素方差分析；危險(xiǎn)因素篩選采用回歸分析比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 伴膽堿能通路損害的急性基底節(jié)梗塞患者語言功能損害的特點(diǎn)

圖1 膽堿能通路示意圖Fig.1 Schematic diagram of cholinergic pathway.

病灶在側(cè)腦室、放射冠、內(nèi)囊后肢的患者容易合并語言功能損害（圖2）。根據(jù)ABC評分量表，入組患者的語言功能損害主要表現(xiàn)為：（1）談話項(xiàng)目：患者在語言流暢度及構(gòu)音損害為主，大部分表現(xiàn)為非流利性構(gòu)音障礙，介于流利與非流利之間，呈中間型失語癥表現(xiàn)，僅在重度異常組出現(xiàn)12例患者呈典型的運(yùn)動(dòng)性失語表現(xiàn)，構(gòu)音方面損害主要表現(xiàn)在韻母發(fā)聲損害為主，如：尺（che）、哥（guo）、窗戶（qiangfu）、汽車（qicie）；（2）理解項(xiàng)目：大部分患者在問題“每年中秋節(jié)在端午節(jié)前先過嗎？”、“在北京七月下雪嗎？”、“農(nóng)民用斧頭割草嗎？”、“冰在水里會沉嗎？”4個(gè)問題出錯(cuò)幾率高；（3）復(fù)述項(xiàng)目：患者在“所機(jī)全微他”分項(xiàng)目復(fù)述困難；（4）命名項(xiàng)目：患者主要在列名分項(xiàng)目的構(gòu)詞障礙，反應(yīng)命名項(xiàng)目在“天黑了什么可以使房間亮？”及“用什么點(diǎn)煙？”得分低；（5）閱讀項(xiàng)目，患者在指令動(dòng)作并執(zhí)行、讀句選答填空分項(xiàng)目得分低；（6）書寫項(xiàng)目：大部分患者在聽寫部分、寫病情兩分項(xiàng)目得分低，出現(xiàn)較明顯的字形、字音、字義的錯(cuò)寫，寫病情方面大部分患者語句簡單、缺乏主謂賓、語法結(jié)構(gòu)；（7）結(jié)構(gòu)與視空間項(xiàng)目：患者空間感差，大部分存在以平面圖替代空間結(jié)構(gòu)圖（圖3）；（6）運(yùn)用及計(jì)算項(xiàng)目患者大部分保留，得分較高。

圖2 語言功能損害患者常見的梗塞位置Fig.2 High incidence of infarction in patients with language impairment.

圖3 語言功能損害患者聽寫、空間畫圖及自主書寫項(xiàng)目Fig.3 Dictation,spatial drawing and autonomous writing of patients with language impairment.

2.3 伴膽堿能通路損害的急性基底節(jié)梗塞患者語言功能損害的危險(xiǎn)因素分析

合并吸煙、飲酒、高血糖、高LDL-C、高血壓、高同型半胱氨酸血癥患者比例高，經(jīng)兩獨(dú)立樣本比較有語言功能損害患者與無語言功能損害患者兩組，結(jié)果顯示：年齡（F=8.95，P=0.003）、梗塞體積（F=21.29，P=0.000）、高Hcy（F=5.05，P=0.026）、高低密度脂蛋白（F=4.37，P=0.038）、飲酒史（χ2=4.17，P=0.041）的兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）；Logistic 回歸分析結(jié)果顯示年齡（OR=0.871，95%CI=0.820～0.924，P=0.000）、高Hcy（OR=0.781，95%CI=0.689～0.885，P=0.000）、梗塞灶體積（OR=0.990，95%CI=0.985～0.994，P=0.000）是發(fā)生語言功能損害的危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 有語言功能損害與無語言功能損害組的臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical features between Group with and without language impairment

表2 語言功能損害患者的相關(guān)影響因素Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of related influencing factors in patients with language impairment

2.4 ABC量表評分對比

3組患者的ABC量表評分（表3）。3組單因素方差分析并經(jīng)兩兩比較，結(jié)果顯示，在談話、理解、命名、閱讀、書寫、結(jié)構(gòu)與視空間6個(gè)項(xiàng)目，得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）；在復(fù)述項(xiàng)目，A組與B組、C組與A組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），C組與B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.244）；3組在運(yùn)用、計(jì)算項(xiàng)目得分經(jīng)兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 患者ABC量表評分比較Tab.3 Comparison of standard ChineseAphasia Checklist scores among the patients(Mean±SD)

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，以基底節(jié)區(qū)損害為主的疾?。ㄈ绺味?fàn)钭冃裕?4］、帕金森?。?5］及累及基底節(jié)區(qū)的腦血管病［16］）等均可出現(xiàn)語言功能損害的臨床表現(xiàn)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)病變導(dǎo)致的語言障礙不同于皮質(zhì)病變導(dǎo)致的語言障礙［17］，表現(xiàn)在不同的語言結(jié)構(gòu)層次上，包括音位層面［18］、詞語形態(tài)層面［19］及句法層面［20］。利用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)人類基底神經(jīng)節(jié)的功能不僅是一個(gè)接受皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)管理、參與運(yùn)動(dòng)控制的結(jié)構(gòu)，還是一個(gè)與其他功能皮質(zhì)組成神經(jīng)回路，參與語言、計(jì)劃、執(zhí)行等高級神經(jīng)功能的結(jié)構(gòu)［21-22］，因此將底節(jié)性失語作為一種獨(dú)立的失語類型。

本研究發(fā)現(xiàn)伴有膽堿能耐通路損害的腦梗塞患者，病灶在側(cè)腦室、放射冠區(qū)、內(nèi)囊后肢為患者出現(xiàn)語言損害的高發(fā)部位，說明底節(jié)性失語病人所發(fā)生的語言障礙可在非優(yōu)勢側(cè)病變時(shí)發(fā)生。談話方面損害主要表現(xiàn)在字音或語調(diào)發(fā)音不準(zhǔn)，但不偏離原來的音位，不影響對患者說話內(nèi)的理解。命名方面，患者對詞命名、顏色命名、反應(yīng)命名均較好，但在列名計(jì)分項(xiàng)有較明顯障礙。朗讀、文字的理解較好。自主書寫方面，表現(xiàn)為書寫字形結(jié)構(gòu)的各種缺陷，如筆劃、偏旁的遺漏、添加，構(gòu)字中近形替代、近義替代、近音替代明顯；在寫病情項(xiàng)目時(shí)，存在較多語法錯(cuò)誤。本研究出現(xiàn)的以上語言功能損害特點(diǎn)與既往研究結(jié)論相似［23-24］。

另外，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：既往研究顯示復(fù)述相對保留，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者對長句復(fù)述差，對較復(fù)雜的口頭指令執(zhí)行障礙，原因考慮可能與梗塞病灶體積大小有關(guān)；既往研究發(fā)現(xiàn)腦梗塞后出現(xiàn)語言功能損害的發(fā)生率為35%［25］，本研究202例患者中出現(xiàn)語言損害的病例數(shù)為135例，發(fā)生率66.8%（P=0.00），說明伴有膽堿能通路損害的患者出現(xiàn)語言功能損害的發(fā)病率高；CHIPS中度、重度異?；颊邔Ρ容p度異常患者在在談話、理解、閱讀、命名、書寫、結(jié)構(gòu)與視空間6個(gè)項(xiàng)目得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究結(jié)果表明伴隨膽堿能通路損害程度加重，患者語言損害的程度亦隨之加重。分析原因可能為膽堿能通路經(jīng)過低外囊層面、高外囊層面、放射冠層面和半卵圓中心4個(gè)層面，這4個(gè)層面分布著許多神經(jīng)傳導(dǎo)束、傳導(dǎo)通路、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，主導(dǎo)人體的肢體運(yùn)動(dòng)及動(dòng)作精確性等眾多復(fù)雜功能，膽堿能通路損害提示了椎體系、椎體外系、視放射通路也伴隨出現(xiàn)損害的可能［26］；另外，本研究不同于既往研究的原因不排除為本研究樣本量偏小的可能，這也有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

表4 患者的ABC評分量表各分項(xiàng)目得分方差分析Tab.4 Analysis of variance of each sub-item score of theABC scoring scale for the patients

本研究發(fā)現(xiàn)伴膽堿能通路損害的腦梗塞患者出現(xiàn)語言功能損害與年齡、梗塞病灶體積大小相關(guān)，與既往研究相似。已有的研究表明Hcy可通過氧化應(yīng)激損傷等多種機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、血栓形成［27-29］，是中重度腦白質(zhì)變性、腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立致病因素［30-31］。除年齡、梗塞病灶體積大小因素外，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)高Hcy也是基底節(jié)區(qū)腦梗塞患者出現(xiàn)語言功能損害的危險(xiǎn)因素，這與部分研究結(jié)果相似［32］。但高Hcy是否可導(dǎo)致腦梗塞患者出現(xiàn)語言功能損害及相應(yīng)的病理機(jī)制，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本研究仍存在一些不足：首先，本研究的樣本量偏小，可能會直接影響到分析的準(zhǔn)確性；其次，本次研究的結(jié)果Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、高同型半胱氨酸及梗塞病灶體積大小是伴膽堿能通路損害的基底節(jié)區(qū)梗塞患者出現(xiàn)語言功能損害的危險(xiǎn)因素，因此本研究的不足也包括未能排除其他危險(xiǎn)因素可能存在的影響作用，如腦白質(zhì)疏松、萎縮程度、服藥史、遺傳史等；另外，本研究采用的是CHIPS量表、ABC標(biāo)準(zhǔn)操作量表進(jìn)行膽堿能通路損害程度、語言功能損害程度的診斷，可能存在人為主觀因素導(dǎo)致判斷結(jié)果的誤差，缺乏了定性的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，在以后的研究設(shè)計(jì)中，需擴(kuò)大樣本量，使用國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以減少異質(zhì)性和提高統(tǒng)計(jì)分析的準(zhǔn)確性。

綜上所述，基底節(jié)性失語是一種重要的失語類型，患者語言功能損害的程度可能與其膽堿能通路的損害程度相關(guān)，同時(shí)高齡、高Hcy及梗塞病灶體積大小是基底節(jié)區(qū)梗塞患者出現(xiàn)語言功能損害的危險(xiǎn)因素。膽堿能通路是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的結(jié)構(gòu)，且膽堿能系統(tǒng)在腦卒中后失語發(fā)病機(jī)制過程中存在一定的作用。因此，對膽堿能通路在腦梗塞患者的語言功能損害作用的進(jìn)一步研究，可能為探討腦卒中后失語癥患者的藥物治療提供研究方向。