劉 博 陳 光,2 甘大楠,2 李小科,2 張嘉鑫,2 葉永安,2△

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 (北京， 100700) 2.北京中醫(yī)藥大學肝病研究所

輕微肝性腦病(MHE)是肝性腦病的初級階段，一般指肝硬化患者存在可通過精細的智力試驗或神經(jīng)電生理等技術測量的認識缺陷，但臨床上無法直接覺察患者認知功能障礙(如無定向力障礙、無撲翼樣震顫)，在原發(fā)性肝癌、慢加急性肝衰竭及門體靜脈分流異常等患者中亦可通過神經(jīng)心理學測試等診斷為MHE[1-6]。西方國家肝硬化患者中約80%合并MHE[7]；我國有29.2%～57.1%肝硬化患者合并MHE[8]。MHE可在失治、誤治情況下進展為顯性肝性腦病[9]。由于目前尚無MHE診斷的金標準，缺乏對MHE治療的高質(zhì)量隨機對照試驗研究結果，MHE的治療選擇仍集中在具有酸化腸道、導瀉降氨效果的藥物[5, 10]。但氨中毒學說僅為MHE發(fā)病的其中一個機制[4]，單純使用乳果糖等降氨藥物難以針對MHE發(fā)展中涉及的其他促發(fā)因素進行治療，治療效果有限。既往研究提示，中藥治療MHE具有提高患者智力水平、改善肝功能、降低血氨、避免單用西藥造成的不良反應等多種作用[11]。中藥煎劑保留灌腸治療MHE具有“通腑開竅”作用[5, 12]。目前尚缺乏中藥灌腸聯(lián)合西藥治療MHE的綜述與證據(jù)等級評價，本研究旨在評價常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸治療MHE的療效與安全性，以期提供臨床決策循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 研究類型為隨機對照試驗(RCT)。研究對象為符合MHE臨床診斷標準的患者：①數(shù)字連接實驗A(NCT-A)和(或)數(shù)字符號實驗(DST)異常者；②有慢性肝臟基礎疾病的患者，如肝硬化等。試驗組患者采用常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸治療；對照組患者采用常規(guī)西藥治療。主要結局指標為NCT-A、DST，次要結局指標包括血氨、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、中醫(yī)證候療效及不良反應發(fā)生情況。證候療效判斷參照2002年版的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[13]：有效為治療結束后主要癥狀、體征好轉(zhuǎn), 證候積分減少≥30%；無效為治療結束后主要癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%。計算公式(采用尼莫地平法計算)：療效指數(shù)= [(治療前積分-治療后積分)/治療前積分)]×100%。

1.2 文獻排除標準 ①數(shù)據(jù)不完整或有嚴重錯誤；②重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復；③有精神心理或腦血管疾病者；④近期服用鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑者；⑤對照組干預措施包含其他中醫(yī)療法，如針灸、中藥等。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫包括Medline，Embase，Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時間從建庫至2020年11月15日。文獻發(fā)表類型及語種不限。檢索策略以 “輕微肝性腦病”、“中藥煎劑保留灌腸”、“minimal hepatic encephalopathy”、“隨機對照試驗”等為主題詞，以“亞臨床肝性腦病”、“肝硬化輕微肝性腦病”、“灌腸”、“MHE”、“randomized”等為自由詞，兩者相結合進行檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據(jù)預先確定的納排標準獨立篩選文獻，提取資料，并進行交叉核對，所遇分歧通過討論或者咨詢第3位研究者判定。對于文獻中未報告的必要數(shù)據(jù)信息，通過電話或信件的方式與通訊作者聯(lián)系獲取。首先將所檢索文獻導入文獻管理軟件NoteExpress(V3.2.0.6941)自動查重，并結合手動查重，剔除重復文獻，再根據(jù)文獻標題和摘要初篩，排除明顯不符合納入與排除標準的文獻，然后對初篩所獲得的文獻進一步閱讀全文進行復篩，以確定是否納入。隨后利用Excel提取相關所需內(nèi)容，如文獻第一作者姓名、樣本量、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻的方法學質(zhì)量評價 參考Cochrane風險偏倚評價工具5.1.0對納入研究進行質(zhì)量評價[14]，以明確文獻偏倚情況與結果可靠性。評價條目共7項，分別為隨機序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏、實施者與參與者雙盲、結局評估中盲法、不全的結局數(shù)據(jù)、選擇性發(fā)表以及其他偏倚。由2位研究者獨立進行，并進行交叉核對，所遇分歧通過討論或者咨詢第3位研究者判定。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量用均數(shù)差(MD)表示，分類變量用相對危險度(RR)表示，區(qū)間估計均采用95%可信區(qū)間(95%CI)。根據(jù)試驗設計和質(zhì)量是否存在差異進行方法學異質(zhì)性的判斷。采用I2值和Q檢驗判斷納入研究的異質(zhì)性，I2越大，提示異質(zhì)性越大。若P>0.05，I2≤50%，表明同質(zhì)性較好，采用固定效應模型(FEM)；若P≤0.05，I2>50%，表明異質(zhì)性較大，當異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性解釋時，采用隨機效應模型(REM)[14]。當合并結局指標所納入文獻量>10篇，可繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.7 證據(jù)分級評價 采用GRADEprofiler 3.6軟件按照GRADE證據(jù)分級系統(tǒng)進行證據(jù)級別評價。以報告同一結局指標的文獻為證據(jù)體, 從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面對NCT-A、DST、血氨、ALT、AST、TBil、Alb、中醫(yī)證候療效及不良反應共9個結局指標進行GRADE證據(jù)分級[15-19]。GRADE證據(jù)質(zhì)量等級分為4級，具體如下[20]。①高：非常確信真實的效應值接近效應估計值；②中：對效應估計值有中等程度的信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；③低：對效應估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大不相同；④極低：對效應估計值幾乎沒有信心，真實值很可能與估計值大不相同。

2 結果

2.1 文獻篩選 共檢索到56篇相關文獻，排除重復文獻后，剩余28篇，通過閱讀標題、摘要排除不符合納入標準的文獻6篇，閱讀全文后排除不符合納入標準的文獻9篇，最終納入13篇文獻[21-33]。

2.2 納入文獻的基本特征 見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 13篇文獻中8篇文獻采用隨機數(shù)字表法分組[24-27, 29, 31-33]，評為“低風險”；3篇文獻未說明具體隨機方法[21, 28, 30]，評為“不清楚”；2篇文獻隨機方法按住院先后編碼，然后隨機分組，評為“高風險”[22, 23]；13篇文獻均未報告隨機數(shù)字的隱藏，評為“高風險”；2篇文獻采用盲法，評為“低風險”[31, 32]，11篇文獻未采用盲法，評為“高風險”[21-30, 33]。13篇文獻均未報告結局評價者是否設盲，評為“高風險”；均未報告結果存在缺失值，評為“低風險”。10篇文獻結局指標較完整，評為“低風險”[21-24, 26-29, 31, 32]，3篇文獻未報告肝功能結果等，評為“高風險”[25, 30, 33]。13篇文獻均未發(fā)現(xiàn)其他偏倚，評為“低風險”。

2.4 Meta分析

2.4.1 對NCT-A的影響 經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=96%，P<0.000 01)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在縮短NCT-A時間方面試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-12.03，95%CI(-21.70, -2.36)，P=0.01]，見圖1。

圖1 對NCT-A的影響

2.4.2 對DST的影響 8篇文獻比較了治療方法對DST的影響[21,23,24,26,28-31]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=34%，P=0.16)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在提高DST得分方面試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.09，95%CI(0.39, 1.80)，P=0.002]，見圖2。

圖2 對DST的影響

2.4.3 對血氨的影響 11篇文獻比較了治療方法對血氨的影響[21-29,31,33]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=96%，P<0.000 01)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在降低血氨水平方面試驗組優(yōu)于對照組[MD=-14.78，95%CI(-21.89, -7.68)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖3 對血氨的影響

2.4.4 對ALT的影響 8篇文獻比較了治療方法對ALT的影響[21-24,26,27,31,32]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=66%，P=0.005)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在降低ALT水平方面試驗組優(yōu)于對照組[MD=-7.59，95%CI(-10.79, -4.40)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來源于王萌[26]的研究，核查納入標準、干預措施、試驗設計等，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

圖4 對ALT的影響

2.4.5 對AST的影響 5篇文獻比較了治療方法對AST的影響[21,23,24,26,32]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=90%，P<0.000 01)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在降低ALT水平方面試驗組優(yōu)于對照組[MD=-14.89，95%CI(-25.63, -4.16)，P=0.007]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖5 對AST的影響

2.4.6 對TBil的影響 10篇文獻比較了治療方法對TBil的影響[21-24,26-29,31,32]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=67%，P=0.001)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在降低TBIL水平方面試驗組優(yōu)于對照組[MD=-8.26，95%CI(-11.54, -4.97)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來源于王萌[26]，核查納入標準、干預措施、試驗設計等，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性。

圖6 對TBil的影響

2.4.7 對Alb的影響 6篇文獻比較了治療方法對Alb的影響[22-24,26,28,32]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=93%，P<0.000 01)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在提高Alb方面試驗組優(yōu)于對照組[MD=3.31，95%CI(-0.07,6.69)，P=0.05]，提示差異接近有統(tǒng)計學意義，見圖7。

圖7 對Alb的影響

2.4.8 對中醫(yī)證候療效的影響 5篇文獻比較了治療方法對中醫(yī)證候療效的影響[21,24,26,29,30]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=9%，P=0.35)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在提高中醫(yī)證候療效方面試驗組優(yōu)于對照組[RR=1.33，95%CI(1.13,1.57)，P=0.000 6]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖8。

圖8 對中醫(yī)證候療效的影響

2.4.9 不良反應 2篇文獻報道不良反應[27, 32]，試驗組在治療過程中共有5例患者出現(xiàn)不良反應，其中便溏3例，肛周疼痛2例[32]。對照組在治療過程中有5例患者出現(xiàn)不良反應，均為腹瀉[27]。

2.5 發(fā)表偏倚 對主要結局指標NCT-A的文獻進行漏斗圖繪制，形成的漏斗圖基本對稱，提示不存在明顯發(fā)表偏倚。

2.6 證據(jù)等級評價 根據(jù)GRADE評價證據(jù)等級標準，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸對比常規(guī)西藥治療MHE，在神經(jīng)心理測試結果(NCT-A、DST)、血氨、ALT、AST、TBil、Alb、中醫(yī)證候及不良反應結局指標的證據(jù)等級分別為：低等級、中等級、低等級、極低等級、極低等級、極低等級、極低等級、極低等級、低等級，具體評價內(nèi)容見表2。

表2 常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸對比常規(guī)西藥治療MHE證據(jù)結果

3 討論

MHE屬中醫(yī)“郁證”、“神昏”、“便秘”等范疇，主要病機是腑氣不通、上犯清竅，常用治法為“通腑開竅”[12]。中藥煎劑保留灌腸使用的主藥大黃可作用于腸道、肝臟、腎臟等多個臟器，具有調(diào)節(jié)胃腸道，抗炎，抑菌，保肝利膽等多種作用[34]，與其他中藥合理配伍，以保留灌腸的方式直接作用于腸道，通過通腑泄?jié)嵋蚤_竅。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸治療MHE在改善神經(jīng)心理學測試結果(NCT-A、DST)、降低血氨、提高中醫(yī)證候療效上均優(yōu)于對照組。

中醫(yī)理論認為肝與大腸相通[35]，現(xiàn)代醫(yī)學腸-肝軸理論也證明了肝臟與腸道在生理和病理上的相互關系[36]。“六腑以通為用，以降為順”，中藥煎劑保留灌腸的通腑效用直接幫助腸道完成傳導功能，疏導氣機，進而有利于肝臟疏泄功能的恢復。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸治療MHE在改善肝功能上優(yōu)于對照組。

中藥煎劑保留灌腸屬于中醫(yī)治法中的下法。試驗組與對照組患者均發(fā)生腹瀉等不良反應，提示臨床具體應用中藥煎劑保留灌腸時應注意觀察患者的大便情況，及時調(diào)整用藥方案，防止因腹瀉而導致電解質(zhì)紊亂、誘發(fā)其他并發(fā)癥。

本研究的局限性：①納入的13篇文獻缺乏對隨機方法的詳細描述，在盲法應用方面有所欠缺，存在一定偏倚；②納入的研究在MHE診斷標準及受試者基礎疾病方面具有一定異質(zhì)性，存在選擇性偏倚；③結局指標證據(jù)等級較低，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥煎劑保留灌腸治療MHE的有效性及安全性尚待更多高質(zhì)量的研究加以證實。