陳博武 高月求

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 201203)

中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。近年來(lái)，隨著中草藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善，HILI 報(bào)道呈升高趨勢(shì)，越來(lái)越受到關(guān)注[1]。2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥分會(huì)牽頭起草了符合我國(guó)實(shí)際情況的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[2]。2017年“馬兜鈴致肝癌”事件讓中藥的安全性飽受質(zhì)疑[3]。為了促進(jìn)中藥的安全使用，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，用于中藥從田間到臨床全產(chǎn)業(yè)鏈的全生命周期的藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管控，進(jìn)一步強(qiáng)化中藥的安全性。

雖然目前已有一些研究闡述了HILI的流行病學(xué)規(guī)律，但仍然存在諸多問(wèn)題，因HILI 臨床診斷不準(zhǔn)確、肝損傷藥物分類(lèi)方式缺少統(tǒng)一認(rèn)識(shí)等原因造成了 HILI 占藥物性肝損傷(DILI) 構(gòu)成比增高，中藥自身因素，中藥應(yīng)用不合理和機(jī)體差異性等因素均會(huì)影響HILI的發(fā)生[4]。我國(guó)缺少系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床標(biāo)本庫(kù)以及規(guī)范化、系統(tǒng)的臨床研究，因此開(kāi)展HILI臨床研究十分重要。

以DILI為研究對(duì)象，在回顧性和前瞻性研究中，基于整合證據(jù)鏈的HILI流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者，明確HILI的發(fā)生率、臨床類(lèi)型、可疑中藥相關(guān)因素(如來(lái)源、配伍、療程、用量、工藝、合并用藥等)、致病特征、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)以及易感基因。同時(shí)以服用10種常用中藥/中成藥者為研究對(duì)象，開(kāi)展回顧性和前瞻性研究，觀察其致HILI的發(fā)生率、中藥相關(guān)因素，探索HILI的臨床疾病特征、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)和易感基因，有助于指導(dǎo)中藥的臨床合理用藥，減少肝損傷的發(fā)生，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

1 HILI回顧性研究思路

采取多中心、開(kāi)放性、回顧性、非干預(yù)性的流行病學(xué)調(diào)查方法設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。在入院或出院診斷之一為“藥物性肝損傷”或“藥物性肝病”或“藥物性肝炎”或“藥物性肝損害”或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”或使用其他診斷術(shù)語(yǔ)提示可能為藥物引起的各種類(lèi)型肝損傷患者中，符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并采用指南推薦的因果關(guān)系評(píng)估方案選擇RUCAM評(píng)分≥3分的病例，根據(jù)HILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，從DILI病例中篩選出疑似診斷、臨床診斷、確定診斷3個(gè)診斷級(jí)別的HILI病例。通過(guò)收集基本資料(性別、年齡、職業(yè)、民族、體重、肝臟疾病史和其他疾病史、過(guò)敏史、家族史等)、引起HILI的可疑藥物(包括中藥單味藥、中藥復(fù)方、中成藥等)資料、藥物來(lái)源、合并用藥、HILI的臨床分型、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸等，分析HILI在人群中的發(fā)生率(HILI占總住院人群的發(fā)生率、在肝病/消化/感染/腫瘤/血液等各個(gè)專(zhuān)科住院人群中的發(fā)生率)；HILI的臨床流行病學(xué)特征(引起HILI的可疑藥物、合并用藥、藥物來(lái)源、臨床類(lèi)型、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸、致病特征、基礎(chǔ)疾病、危險(xiǎn)因素等)。見(jiàn)圖1。

圖1 HILI回顧性研究思路

2 HILI前瞻性研究思路

2.1 開(kāi)展多中心基于真實(shí)世界的HILI臨床特征的前瞻性研究 根據(jù)基于整合證據(jù)鏈的HILI診斷流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者(定義為HILI組)，同時(shí)以人口學(xué)資料和基礎(chǔ)疾病為匹配因素(1∶1配對(duì))抽取非HILI患者(定義為對(duì)照組)，開(kāi)展基于真實(shí)世界的前瞻性、非干預(yù)性巢式病例對(duì)照研究。比較兩組患者的臨床資料，觀察HILI在人群中的發(fā)生率；明確HILI的致病特征、藥物劑量療程、藥物來(lái)源、合并用藥及基礎(chǔ)疾病等臨床特點(diǎn)，探索其發(fā)生的危險(xiǎn)因素。收集與分析兩組患者中醫(yī)體質(zhì)和四診信息，探尋不同體質(zhì)、不同證型證素HILI患者的特點(diǎn)及其與疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。此外，對(duì)HILI組患者和對(duì)照組人員進(jìn)行全基因組外顯子測(cè)序，篩選出與HILI發(fā)病相關(guān)的易感基因，為HILI的遺傳發(fā)病機(jī)制提供一定依據(jù)。見(jiàn)圖2。

圖2 HILI前瞻性研究思路

2.2 基于真實(shí)世界的常用中藥/中成藥導(dǎo)致的HILI前瞻性研究 選擇文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致HILI的10余種常用中藥(何首烏、雷公藤、淫羊藿、半夏、決明子、大黃、柴胡、桑寄生、仙靈骨葆膠囊、百樂(lè)眠膠囊、潤(rùn)燥止癢膠囊)，將門(mén)診和住院接受中醫(yī)藥治療過(guò)程中正在應(yīng)用包含上述藥物的中藥復(fù)方或中成藥的所有患者，根據(jù)基于整合證據(jù)鏈的中草藥相關(guān)肝損傷診斷流程，篩選出在隨訪期間符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷HILI患者(定義為HILI組)，同時(shí)以人口學(xué)資料和基礎(chǔ)疾病為匹配因素，按照1∶1配對(duì)抽取非HILI患者(定義為對(duì)照組)，開(kāi)展基于真實(shí)世界的前瞻性、非干預(yù)性巢式病例對(duì)照研究。收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床資料，觀察10余種常用中藥/中成藥引起HILI在中藥治療人群中的發(fā)生率，明確其相關(guān)HILI的致病特征、藥物劑量療程和炮制工藝、藥物來(lái)源、合并用藥及基礎(chǔ)疾病等臨床特點(diǎn)，探索相關(guān)HILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，總結(jié)安全用藥規(guī)律；收集與分析患者中醫(yī)體質(zhì)和四診信息，探尋不同體質(zhì)、不同證型/證素HILI患者的特點(diǎn)、疾病轉(zhuǎn)歸和影響因素。此外，本研究擬對(duì)10余種常用中藥相關(guān)HILI患者和健康人群進(jìn)行全基因組測(cè)序，篩選出與此類(lèi)HILI發(fā)病相關(guān)的易感基因，為遺傳發(fā)病機(jī)制的研究提供一定依據(jù)。

中醫(yī)藥是千百年來(lái)維護(hù)人民身體健康的有效手段，正確認(rèn)識(shí)中藥可能造成的肝臟損傷、通過(guò)規(guī)范化臨床研究，為HILI提供真實(shí)客觀的數(shù)據(jù)支撐，是促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵之一。