陶麗宇 高月求

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 201203)

藥物性肝損傷(DILI)是指因某些藥物及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的肝細(xì)胞損害或過敏反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病[1]。我國(guó)主要涉及到肝損傷的藥物有抗感染、抗腫瘤、激素類、非甾體類藥物以及傳統(tǒng)中草藥[2]。中草藥相關(guān)性肝損傷(HILI)是指由中草藥、天然藥物及其有關(guān)制劑誘發(fā)的DILI。數(shù)據(jù)顯示約有23%的DILI臨床報(bào)道來源于傳統(tǒng)中草藥的使用[3]。首烏藤為蓼科植物何首烏的干燥藤莖，近年來關(guān)于服用首烏藤產(chǎn)生不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道逐漸增多，且以肝功能損傷為主，但對(duì)其不良反應(yīng)的回顧性研究及機(jī)制研究較少。本研究回顧分析了1年內(nèi)服用首烏藤住院患者的一般情況及臨床特征，探討首烏藤與藥物性肝損傷發(fā)生的相關(guān)性和可能的影響因素，為客觀評(píng)價(jià)中藥的肝毒性提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究選擇2017年1至 12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院口服首烏藤的住院患者。試驗(yàn)組患者為服用首烏藤后出現(xiàn)肝損傷，且排除其他原因，肝功能ALT≥2ULN(正常值上限)或者ALP≥2ULN且RUCAM評(píng)分≥3分的病例。對(duì)照組患者為與試驗(yàn)組患者基礎(chǔ)疾病相同，同一個(gè)研究周期內(nèi)服用首烏藤，服藥后6個(gè)月內(nèi)肝功能無異常變化的病例。共有1 968例住院患者服用了首烏藤，涉及5 812份處方?；颊吣挲g19～96歲，女1 299例(66.01%)，男669例(33.99%)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《DILI診治指南》、2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥分會(huì)發(fā)布的《HILI臨床診療指南》以及2018年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2-4]。本研究將患者服用首烏藤后出現(xiàn)ALT≥2ULN或者ALP≥2ULN、RUCAM評(píng)分≥3分判定為與服用首烏藤相關(guān)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.4 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：在2017年1至12月服用首烏藤的住院病例；患者肝功能ALT≥2ULN或者ALP≥2ULN；年齡、性別、服藥量、服藥時(shí)間、過敏史、中醫(yī)辨證分型等均不限；肝功能指標(biāo)檢測(cè)3次以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：因酒精性肝病、病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、膽管疾病等原發(fā)性疾病引起的肝功能異常者；肝功能報(bào)告內(nèi)容缺失者。

1.5 研究方法 采用回顧性調(diào)查研究方法對(duì)患者資料進(jìn)行分析，按照RUCAM表將病例資料進(jìn)行中藥相關(guān)性肝損傷關(guān)聯(lián)度分析，將RUCAM評(píng)分≥3的病例考慮其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)與藥物相關(guān)，判定肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率及肝損傷的類型，并將病例納入試驗(yàn)組進(jìn)入后續(xù)進(jìn)一步分析。對(duì)試驗(yàn)組中出現(xiàn)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)病例的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、中醫(yī)辯證分型等臨床特征進(jìn)行綜合分析，并與對(duì)照組進(jìn)行組間基本特征比較，分析產(chǎn)生肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的可能影響因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用R軟件(版本3.5.2)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用非參數(shù)的秩和檢驗(yàn)，多因素分析采用非參數(shù)的基于置換檢驗(yàn)的廣義線性模型，計(jì)量資料采用中位數(shù)及第25、75百分位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表與百分?jǐn)?shù)描述，組間性別、合并用藥分析采用Fisher精確檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 含有首烏藤的處方資料分析 含有首烏藤住院處方的中醫(yī)臨床診斷中，頻次較高的分別為虛勞、眩暈、消渴、中風(fēng)、心悸、胸痹、心痛等，與首烏藤的養(yǎng)心神、通經(jīng)絡(luò)的中醫(yī)功效相適應(yīng)，也與其鎮(zhèn)靜催眠、降脂降糖、抗炎、抗氧化的現(xiàn)代藥理學(xué)作用相一致。在5 812份含有首烏藤的處方中，首烏藤合并配伍的中藥前10位為茯苓、黃芪、白術(shù)、白花蛇舌草、陳皮、合歡皮、雞內(nèi)金、薏苡仁、山藥、夏枯草。在這些合并藥物中，茯苓、白術(shù)、山藥、雞內(nèi)金屬健脾藥；黃芪屬補(bǔ)氣藥；白花蛇舌草、夏枯草屬清熱解毒藥；陳皮屬理氣藥；合歡皮屬解郁安神藥；薏苡仁屬利濕藥。這些藥物的歸經(jīng)主要為肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)。前10位藥使用頻次見圖1。

圖1 首烏藤合并使用飲片情況分布

2.2 服用首烏藤患者的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析

2.2.1 一般資料及肝損傷類型分析 在1 968例患者中，按照ALT≥2ULN、ALP≥2ULN的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，納入生化檢查符合標(biāo)準(zhǔn)的127例(ALT≥2ULN 49例，ALP≥2ULN 78例)，排除115例因基礎(chǔ)疾病為病毒性肝炎、酒精性肝病及膽道等疾病引起肝功能異常的患者資料，符合研究要求的患者為12例。其中女9例，男3例；年齡33～88歲，且均無過敏史；9例患有腫瘤相關(guān)疾病，3例患非腫瘤疾?。惶撟C患者10例(83.33%)，實(shí)證患者2例(16.67%)。對(duì)12例患者資料進(jìn)行RUCAM評(píng)分，其中10例患者RUCAM評(píng)分為3～5分，2例患者為6～7分。12例患者中膽汁淤積型7例(58.33%)，混合型4例(33.33%)。

2.2.2 組間對(duì)照分析 納入的12例患者，按照疾病種類進(jìn)行分組，分為腫瘤亞組(n=9)和非腫瘤亞組(n=3)。選取9例同期服用首烏藤且基礎(chǔ)疾病為惡性腫瘤，但肝功能正常的病例作為腫瘤亞組的對(duì)照組；選擇3例同期服用首烏藤無腫瘤且基礎(chǔ)疾病相同，但肝功能正常的患者作為非腫瘤亞組的對(duì)照組。

在腫瘤亞組中，應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)對(duì)劑量指數(shù)(劑量指數(shù)=log10(單次劑量×帖數(shù)))、年齡與對(duì)照組(9例)進(jìn)行比較，結(jié)果劑量指數(shù)和年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.722，P=0.724)，提示用藥劑量、年齡對(duì)肝損傷的發(fā)生無明顯影響。應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)性別、過敏史進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示性別、過敏史分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.000，P=1.000)，提示性別、過敏史對(duì)肝損傷發(fā)生無明顯影響。在非腫瘤亞組中，應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)對(duì)劑量指數(shù)、年齡與對(duì)照組(3例)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示劑量指數(shù)、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.825，P=1.000)，提示用藥劑量、年齡對(duì)肝損傷發(fā)生無明顯影響。應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)性別、過敏史分布、進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示性別、過敏史分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P=1.000)，提示性別、過敏史對(duì)肝損傷發(fā)生無影響。

2.2.3 合并用藥對(duì)首烏藤相關(guān)性肝損傷發(fā)生的影響 在腫瘤亞組中，采用單因素分析的方法進(jìn)一步研究合并用藥對(duì)患者肝損傷發(fā)生的影響。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在同時(shí)應(yīng)用抗腫瘤藥物基礎(chǔ)上，在其他17類(包括中成藥、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、抗變態(tài)反應(yīng)、治療精神障礙藥物等)合并用藥的分布上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示合并用藥對(duì)肝損傷的發(fā)生無明顯影響。在非腫瘤亞組中，采用單因素分析方法進(jìn)一步研究合并用藥對(duì)患者肝損傷發(fā)生的影響，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在20類(包括中成藥、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、抗變態(tài)反應(yīng)、治療精神障礙藥物等)合并用藥的分布上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示合并用藥對(duì)肝損傷的發(fā)生無明顯影響。

3 討論

首烏藤與何首烏同屬一株植物，因其取材部位的不同，臨床功效有所差異。關(guān)于兩種藥材的不良反應(yīng)，以何首烏的不良反應(yīng)居多，多數(shù)表現(xiàn)為肝損傷。首烏藤作為何首烏的干燥藤莖，所含化合物部分類似，如二苯乙烯類和蒽醌類化合物。對(duì)首烏藤所導(dǎo)致的肝損傷，近年來也有報(bào)道。張乃菊等[8]曾發(fā)現(xiàn)1例百樂眠膠囊致急性肝損傷的病例，癥狀表現(xiàn)為身目發(fā)黃、厭食油膩、皮膚瘙癢、肝功能異常。李紅品等[9]用首烏藤全粉及其提取物總二蒽酮對(duì)正常和特異質(zhì)(LPS)大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠肝臟內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體Oatp1a1、Oatp1b2和MRP2的功能具有抑制作用，從而推測(cè)首烏藤致肝損傷的可能機(jī)制與膽紅素或毒性物質(zhì)成分在肝內(nèi)蓄積有關(guān)。免疫損傷、超劑量、長(zhǎng)期服用和遺傳多態(tài)性都可能是藥物致肝損害的原因。2019年，肖小河和王伽伯團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HLA-B*35∶01是何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因[10]，證實(shí)了HILI與遺傳背景和特異質(zhì)體質(zhì)之間的聯(lián)系。本研究的結(jié)論與其相一致，推測(cè)首烏藤相關(guān)性肝損傷與患者的特異質(zhì)有關(guān)。

對(duì)于HILI，除了關(guān)注患者的特異質(zhì)體質(zhì)人源性因素，也要考慮藥源性因素。中藥有“七情”，《神農(nóng)本草經(jīng)》又有“十八反”、“十九畏”的說法，其中有“相惡”、“相反”的中藥會(huì)對(duì)病情產(chǎn)生不利影響[11]，臨床上應(yīng)當(dāng)避免，應(yīng)強(qiáng)調(diào)中藥配伍的重要性。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床上與首烏藤配伍頻次較高的中藥有茯苓、黃芪、白術(shù)等，其中一些藥物如黃芪在現(xiàn)代藥理學(xué)中有保肝抗炎的效果[12]，它們可能在藥物煎制過程中起著增效減毒的作用。

HILI是中醫(yī)臨床用藥的熱點(diǎn)問題，如何在正確的辨證理論指導(dǎo)下發(fā)揮中藥治療作用，兼顧合并用藥及個(gè)體差異，通過合理配伍藥物，觀察并避免其不良反應(yīng)的發(fā)生，是臨床醫(yī)生需要重點(diǎn)關(guān)注的。在臨床用藥時(shí)，應(yīng)及時(shí)觀察患者癥狀，定期監(jiān)測(cè)患者的肝功能，科學(xué)看待中草藥相關(guān)的不良反應(yīng)，做到“辨證論治、三因制宜”。