趙 鵬，劉志波，于 芳

（遼寧石油化工大學石油化工學院，遼寧撫順113001）

親核反應作為有機化學中常見的反應，在現(xiàn)代有機合成中一直被廣泛使用。親核反應分為親核加成反應和親核取代反應，兩種反應中都需要化學性質優(yōu)良的親核試劑。合成一種化學性質良好的親核試劑一直是科研人員的研究重點。

近年來，隨著生物堿研究的興起，各類不同生物堿的醫(yī)學及藥學價值不斷被開發(fā)出來。現(xiàn)代化學家希望通過化學合成的手段高效地合成這些生物堿。生物堿的種類繁多，其中吲哚生物堿占比很大。本文希望合成一種能夠在制備吲哚生物堿過程中起到至關重要作用的親核試劑。

2007年，M.Somei等[1]進行了1?羥基化合物的相關研究，如圖1所示。研究發(fā)現(xiàn)，化合物1具有明顯的特點，在吲哚環(huán)的1?位上存在著一個羥基，導致該化合物有較好的反應活性。作者利用化合物1反應活性高的特點，以化合物1為中間體，完成了化合物2的合成。

圖1 化合物2的合成

2015年，M.Somei等[2]通過氧化化合物3形成1?羥基化合物，然后在重氮甲烷的作用下生成化合物4，如圖2所示。M.Somei希望將化合物4經(jīng)過一系列的轉化，生成含有3?位偶聯(lián)的兩個6,5,5并環(huán)結構，但是，經(jīng)過一系列的實驗，并未得到化合物5。

圖2 1?甲氧基色胺化合物的制備

2015年，Q.Wang課題組利用1?羥基化合物與苯炔反應得到了碳氮鍵偶聯(lián)的產(chǎn)物[3]，如圖3所示。首先化合物6與苯炔反應得到中間體7，中間體7經(jīng)過1,3?重排得到了碳氮鍵偶聯(lián)的化合物8。

圖3 1?羥基化合物與苯炔的反應

經(jīng)過上述研究者對1?羥基化合物的制備及其在生物堿合成和偶聯(lián)反應中的應用研究，相關科研人員意識到了1?羥基化合物的重要性。隨著生物堿合成的興起，將1?羥基色胺衍生物應用于吲哚生物堿的合成中具有重要意義。因此，本文進行了系統(tǒng)的探索及研究，高效地合成了一系列1?羥基色胺衍生物，希望這些衍生物能夠在將來的吲哚生物堿合成中起到積極作用。

1 實驗部分

1.1 實驗藥品及儀器

N,N?二甲基甲酰胺、三氯氧磷、硝基甲烷、氫化鋁鋰、氯甲酸甲酯、三乙基硅烷、二水合鎢酸鈉、吲哚、4?甲基吲哚、5?氯吲哚、6?甲基吲哚、7?溴吲哚、氫氧化鈉、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、間氯過氧苯甲酸、二水合鎢酸鈉、過氧化氫、氰基硼氫化鈉、三乙胺、甲醇、氯化鈉、無水硫酸鈉、碳酸氫鈉、二氯甲烷、四氫呋喃、三氟乙酸、石油醚、乙酸乙酯，分析純，薩恩化學技術(上海)有限公司。

Bruker Avance 500型超導核磁共振儀，瑞士Bruker公司；VARIAN 4000氣相色譜/質譜聯(lián)用儀，美國瓦里安技術中國有限公司；90?1磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司；HX?2015超級恒溫循環(huán)泵，鄭州長城儀器有限公司；X系列旋片式真空泵，淄博東圣真空設備有限公司；RE?2000B型旋轉蒸發(fā)儀，鞏義市予華儀器有限責任公司；DFY?5/40型低溫恒溫反應浴，鄭州市亞榮儀器設備廠；SHZ?D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵，鞏義市英峪予化儀器廠。

1.2 反應條件的優(yōu)化

以取代的吲哚為起始底物，通過甲?；磻⒑嗬磻蜌浠X鋰還原，得到具有不同取代基的色胺類衍生物。取代的色胺與各種酰氯或酸酐反應生成側鏈N取代的色胺衍生物，經(jīng)過三乙基硅烷還原、過氧化氫氧化，以較高的收率得到1?羥基色胺類化合物[4]，如圖4所示。

圖4 化合物15的合成路線

化合物13經(jīng)過還原生成化合物14。通過加入不同底物發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有條件不能滿足所有化合物的合成。因為還原反應條件較為劇烈，如果側鏈的氨基上有叔丁氧羰基保護，該化合物就會在三氟乙酸的條件下脫保護。因此，有叔丁氧羰基的底物應選擇氰基硼氫化鈉作為還原劑[5]。如圖5所示，在乙酸做溶劑的條件下，含有叔丁氧羰基的化合物13h，經(jīng)氰基硼氫化鈉還原生成化合物14h。

圖5 化合物14的合成路線

化合物14經(jīng)雙氧水（過氧化氫）氧化生成化合物15。在氧化反應的選取過程中，查閱文獻[6]后，選擇了兩種方案進行氧化。

首先，在二氯甲烷作溶劑、間氯過氧苯甲酸做氧化劑的條件下，將化合物14氧化生成化合物15，如圖6所示。反應12 h后，經(jīng)過薄層色譜檢測，發(fā)現(xiàn)少量原料剩余，生成的產(chǎn)物也較少。經(jīng)過連續(xù)的薄層色譜檢測和查閱文獻[7]，發(fā)現(xiàn)在反應過程中產(chǎn)物被氧化劑進一步氧化生成氮氧化物的副產(chǎn)物。經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，底物在該氧化條件下收率較低并且無法控制反應進程。

圖6 間氯過氧苯甲酸的氧化

其次，在二水合鎢酸鈉作為催化劑、過氧化氫作為氧化劑的條件下，持續(xù)攪拌10 min，反應結束。在該反應條件下，0.1 mmol化合物14反應0.5 h，以80%的收率得到化合物15。但是，當化合物14的物質的量增加至1～10 mmol時，產(chǎn)物收率會明顯下降（小于30%）。并且在反應物物質的量相同的條件下，將此反應重復進行，每次反應后得到的產(chǎn)物收率差距較大。因此，后續(xù)從反應溫度、反應物濃度以及實驗后處理等方面對反應進行研究。研究發(fā)現(xiàn)，體系內(nèi)殘余的過氧化氫在后處理的過程中將產(chǎn)物繼續(xù)氧化，從而影響產(chǎn)物收率，因此對反應后處理操作進行優(yōu)化。反應結束后，將反應液用水進行多次洗滌以除去殘余的過氧化氫，并用淀粉碘化鉀試紙檢測，確保過氧化氫完全除去后，用飽和氯化鈉水溶液、無水硫酸鈉進行除水和干燥，經(jīng)過柱層析分離，得到1?羥基色胺衍生物，收率為80%，并且該反應可以放大到克級進行制備。

1.3 操作步驟

化合物9a到化合物15a的合成路線見圖7。

圖7 化合物9a到化合物15a的合成路線合成路線

化合物9a經(jīng)甲?；磻苫衔?0a[8]。準備烘干的圓底燒瓶，將體系進行氬氣保護。將N,N?二甲基甲酰胺加入到圓底燒瓶中(每1 mL三氯氧磷加5 mLN,N?二甲基甲酰胺)，然后將體系置于0℃下緩慢地滴加2.5 mmol三氯氧磷。體系在0℃下攪拌5 min，然后將含有1.0 mmol化合物9a(每1 g的化合物9a加10 mL的N,N?二甲基甲酰胺)的N,N?二甲基甲酰胺溶液加入到反應體系中。將反應體系升至室溫，劇烈攪拌3 h，以免因為體系黏稠而導致反應不均勻。攪拌完成后，向體系里加入2.6 mL 3.8 mol/L的氫氧化鉀水溶液，攪拌均勻后加熱回流過夜。反應完全后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯直至溶液變得澄清。用50 mL的乙酸乙酯萃取3次，合并有機相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，所得溶液經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=1∶1)，得到白色固體10a。

化合物10a經(jīng)亨利反應生成化合物11a[9]。1.0 mmol化合物10a和3.0 mmol乙酸銨在硝基甲烷(每1 g化合物10a加20 mL的硝基甲烷)中回流1 h。反應完全后，減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯形成溶液。用50 mL的乙酸乙酯萃取3次，混合有機相后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=1∶1)，得到黃色固體11a。

化合物11a經(jīng)氫化鋁鋰還原反應生成化合物12a[10]。取烘干的圓底燒瓶，加入6 mmol氫化鋁鋰，氬氣保護后，加入10 mL四氫呋喃，在0℃的條件下緩慢滴入體系中。加完原料后，體系逐漸升至室溫，在室溫下攪拌36 h。反應完全后，用飽和的氫氧化鈉水溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯。用50 mL的乙酸乙酯萃取3次，合并有機相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，所得溶液經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品12a。

化合物12a經(jīng)酰氯取代反應生成化合物13a。將1.0 mmol化合物12a加入到圓底燒瓶中，氬氣保護，加入10 mL二氯甲烷攪拌均勻，再加入1.2 mmol三乙胺。在0℃的條件下，將1.2 mmol氯甲酸甲酯加入到反應體系，均勻攪拌，反應完全后加入適量的水淬滅，用50 mL的二氯甲烷萃取3次，混合有機相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，所得溶液經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進行分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=50∶1)，得到白色固體13a。

化合物13a經(jīng)三乙基硅烷還原生成化合物14a[11]。將1.0 mmol化合物13a加入到圓底燒瓶中，緩慢加入10 mL三氟乙酸。攪拌均勻后，加入3.0 mmol三乙基硅烷，在60℃的條件下反應12 h。反應完全后，通過減壓蒸餾除去大部分的三氟乙酸，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和剩余的三氟乙酸。隨后，用50 mL的二氯甲烷萃取3次，混合有機相后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1)，得到白色固體14a。

化合物13h經(jīng)氰基硼氫化鈉還原生成化合物14h[12]。將1.0 mmol化合物13h加入到圓底燒瓶中，加入10 mL乙酸攪拌均勻，將體系溫度降至0℃攪拌，將10.0 mmol氰基硼氫化鈉少量多次的加入到體系中。加完后將體系緩慢地升至室溫。反應12 h后，向體系加入二氯甲烷稀釋，然后加入1 mol/L的氫氧化鈉，將體系的p H增加至大于12。用50 mL的二氯甲烷萃取3次，混合有機相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1)，得到白色固體14h。

化合物14a經(jīng)雙氧水氧化反應生成化合物15a。將1.0 mmol化合物14a溶于10 mL甲醇中，在0℃的條件下加入0.2 mmol二水合鎢酸鈉的水溶液，在1 h內(nèi)緩慢地將10 mmol過氧化氫溶液加入到反應體系中。反應完全后，將反應體系用水洗滌2次后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1)，得到白色固體15a[2]。

通過上述方法合成了一系列的1?羥基色胺衍生物，如圖8所示。

圖8 合成的1?羥基色胺衍生物

2 結果與討論

2.1 化合物15l的1 H?NMR

圖9為化合物15l的1H?NMR。1H?NMR(500 MHz,甲醇?d4)δ：7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.2 Hz,1H),7.17～7.12(m,2H),7.05～6.94(m,1H),3.43(t,J=7.3 Hz,2H),2.90(t,J=7.3 Hz,2H),1.90(s,3H)。根據(jù)化合物的結構可以推斷出7.53和7.35的2個d峰分別是吲哚環(huán)上的4?位和7?位的氫信號，7.17～7.12的2個氫和7.05～6.94的1個氫是吲哚環(huán)上5?位、6?位和2?位的氫，3.43和2.90是側鏈上的2個亞甲基，1.90是酰基上的甲基。

圖9 化合物15l的核磁共振氫譜

2.2 化合物15l的13 C?NMR

圖10為化合物15l的13C?NMR。13C?NMR(126 MHz,甲醇?d4)δ：171.87,134.25,123.67,122.95,121.30,118.30,118.05,107.85,107.39,40.16,24.57,21.21。

圖10 化合物15l的核磁共振碳譜

根據(jù)化合物的結構，107.00～134.00都是吲哚環(huán)上的碳，共計8個；171.00是酮羰基的碳；21.21～40.16是2個亞甲基以及乙酰基的甲基上的碳，共計3個。

3 結 論

以取代的吲哚為起始底物，經(jīng)過色胺合成法合成了一系列色胺衍生物。色胺衍生物經(jīng)過還原、氧化反應得到一系列1?羥基色胺衍生物。通過1?位羥基優(yōu)良的親核性，可以將1?羥基色胺衍生物應用于親核反應、偶聯(lián)反應以及吲哚生物堿[13?16]的合成中。在本方法的基礎上，可以繼續(xù)進行深入的研究，使1?羥基色胺衍生物應用于更多方面。