賈春怡 孔 娟 趙瑞峰 徐全輝

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院介入科，黑龍江牡丹江 157009

支氣管肺癌是我國(guó)常見的一種惡性腫瘤，由于 其發(fā)病較為隱匿，確診時(shí)多處于病程的中晚期，已失去采用手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1-3]。另外，患者進(jìn)行全身的放療與化療不僅療效欠佳，且不良反應(yīng)嚴(yán)重。因此，支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（bronchial arterial chemoembolization，BACE）和支氣管動(dòng)脈灌注術(shù)（bronchial artery perfusion，BAI）已經(jīng)成為治療中晚期肺癌的主要手段[4]。BACE的療效更優(yōu)于BAI，更有利于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[4]。通過(guò)將化療藥物直接注入病灶局部從而明顯提高病灶局部化療藥物濃度，同時(shí)配合支氣管動(dòng)脈栓塞能夠造成腫瘤組織血管閉塞及腫瘤細(xì)胞縮小、壞死[5-7]，從而達(dá)到有效治療的目的。但是，研究表明，支氣管動(dòng)脈介入栓塞治療過(guò)程中也可造成脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[9]，表現(xiàn)為術(shù)中或術(shù)后2～4 h出現(xiàn)胸髓平面以下的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙，如尿潴留、截癱[9]。本研究就其產(chǎn)生的原因及其預(yù)防措施進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院2019年1月至2020年4月收治的87例經(jīng)組織學(xué)和病理學(xué)確診；未經(jīng)過(guò)其他治療；心功能、肝功能、腎功能均無(wú)明顯異常的肺癌患者作為治療對(duì)象。本研究獲得患者本人或其受委托人同意簽署知情同意書；并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組43例，男42例，女1例，年齡55～78歲，平均（66.25±1.24）歲。其中病理學(xué)確診非小細(xì)胞肺癌36例，小細(xì)胞肺癌7例。試驗(yàn)組44例均為男性患者，年齡56～75歲，平均（66.26±1.28）歲。其中病理學(xué)確診非小細(xì)胞肺癌38例，小細(xì)胞肺癌6例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者符合WHO制定的肺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織學(xué)及病理學(xué)確診；②愿接受手術(shù)治療或因各種原因不能進(jìn)行手術(shù)切除或手術(shù)后不能切除的各期肺癌；③所有患者入院時(shí)相關(guān)輔助檢查完善；④患者及家屬了解試驗(yàn)方法和治療過(guò)程，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入院時(shí)臨床資料不全或拒簽知情同意書的患者；②外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于正常值或嚴(yán)重感染、高熱的患者；③嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能異常及有出血傾向的患者；④存在化療禁忌證者。

1.2 方法

患者仰臥于DSA（美國(guó)GE3100數(shù)字平板血管造影機(jī)）上，采用Seldinger穿刺法置入5F導(dǎo)管鞘，沿導(dǎo)管鞘引入導(dǎo)絲及5F Cobra導(dǎo)管，進(jìn)行支氣管動(dòng)脈造影，明確腫瘤的大小、數(shù)量、染色是否完全，考慮有無(wú)多支支氣管動(dòng)脈或其他動(dòng)脈供血，而后采用微導(dǎo)管超選擇腫瘤供血靶動(dòng)脈。對(duì)照組采用支氣管動(dòng)脈灌注化療或灌注完畢后加合適粒徑的 Embosphere微球[法國(guó)麥瑞通醫(yī)療器械有限公司，國(guó)（進(jìn)）2014第3771181號(hào)]或聚乙烯醇泡沫栓塞微粒[美國(guó)庫(kù)克公司，國(guó)（進(jìn)）2014第3771047號(hào)]栓塞治療肺癌，邊栓塞邊造影，當(dāng)顯示支氣管動(dòng)脈閉塞，造影劑滯留時(shí)停止栓塞。試驗(yàn)組通過(guò)微導(dǎo)管緩慢注入1%利多卡因（5 ml : 0.1 g，遂成藥業(yè)股份有限公司，H41023668）約5 ml，出現(xiàn)雙下肢感覺無(wú)力、麻木者為陽(yáng)性，表明存在脊髓根動(dòng)脈從支氣管動(dòng)脈發(fā)出的可能。然后進(jìn)行DSA三維旋轉(zhuǎn)造影，造影劑（碘佛醇，100 ml : 74.1 g，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20143027）總量 5 ml，速率 1 ml/s，高壓注射器100 kPa。利用DSA的CT功能進(jìn)行后處理三維重建，找出脊髓根動(dòng)脈起始位置，調(diào)整微導(dǎo)管，避開脊髓根動(dòng)脈后與對(duì)照組相同的化療栓塞方法進(jìn)行治療。所有患者于術(shù)前禁食水、術(shù)區(qū)備皮；非小細(xì)胞肺癌灌注方案為吉西他濱（規(guī)格：0.2 g×4瓶，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20030104）1.0～1.2 g、順鉑（規(guī)格：20 mg×5支，齊魯制藥有限公司，H20023461）80～120 mg；小細(xì)胞肺癌為依托泊苷（5 ml : 0.1 g×5支，齊魯制藥有限公司，H37023183）50～100 mg、順鉑80～120 mg。術(shù)后2～4 h觀察患者有無(wú)尿潴留、感覺障礙和肢體運(yùn)動(dòng)情況；給予對(duì)癥治療。每間隔3周影像學(xué)復(fù)查，如供血血管、腫瘤染色均已消失，無(wú)需其他醫(yī)療干預(yù)；如腫瘤仍有染色，兩組患者分別重復(fù)上述介入治療。連續(xù)三次為1個(gè)療程。1個(gè)療程結(jié)束后分別于第1、3、6個(gè)月及12個(gè)月進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，如腫瘤再次染色或出現(xiàn)新病灶，需重新按療程治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者術(shù)后脊髓損傷發(fā)生率、1個(gè)療程介入治療次數(shù)、腫瘤大小的變化判斷治療效果。

脊髓損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ASIA（美國(guó)脊髓損傷學(xué)會(huì)）神經(jīng)功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)。A級(jí)（完全損傷）：在脊髓損傷神經(jīng)平面以下，包括骶段S4～S5（鞍區(qū)）無(wú)任何運(yùn)動(dòng)及感覺功能保留。B級(jí)（不完全性損傷）：在脊髓損傷神經(jīng)平面以下，包括骶段S4～S5區(qū)有感覺功能保留，但無(wú)任何運(yùn)動(dòng)功能保留。C級(jí)（不完全性損傷）：在脊髓損傷神經(jīng)平面以下有運(yùn)動(dòng)功能保留，但脊髓損傷神經(jīng)平面以下有一半以上的關(guān)鍵肌肌力小于3級(jí)。D級(jí)（不完全性損傷）：在脊髓損傷神經(jīng)平面以下有運(yùn)動(dòng)功能保留，且脊髓損傷神經(jīng)平面以下至少有一半的關(guān)鍵肌肌力≥3級(jí)。E級(jí)（正常）：感覺和運(yùn)動(dòng)功能正常。

療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]分三級(jí)評(píng)價(jià)。顯效：腫瘤完全消失或病灶最大兩垂直直徑乘積總和減小≥50%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；緩解：減?。?0%或增大＜25%無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)效：增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（顯效+緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組支氣管動(dòng)脈化療栓塞的肺癌患者脊髓損傷發(fā)生率比較

試驗(yàn)組患者中，有1例為ASIA神經(jīng)功能分級(jí)≥D級(jí)，脊髓損傷發(fā)生率為2.27%（1/44），對(duì)照組患者中，有2例為ASIA神經(jīng)功能分級(jí)≤C級(jí)，5例為ASIA神經(jīng)功能分級(jí)≥D級(jí)，脊髓損傷發(fā)生率為16.28%（7/43）。對(duì)照組患者脊髓損傷發(fā)生率高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.260，P＜ 0.05）。

2.2 兩組肺癌支氣管動(dòng)脈化療栓塞患者介入治療次數(shù)比較

對(duì)照組平均介入治療次數(shù)大于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺癌支氣管動(dòng)脈化療栓塞患者介入治療次數(shù)的比較

2.3 兩組肺癌支氣管動(dòng)脈化療栓塞患者治療總有效率比較

對(duì)照組1個(gè)療程介入治療總有效率低于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺癌支氣管動(dòng)脈化療栓塞患者治療總有效率的比較[n（%）]

3 討論

3.1 肺癌支氣管動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)的理論基礎(chǔ)

支氣管動(dòng)脈是肺癌的主要供血?jiǎng)用}，部分人群胸廓內(nèi)動(dòng)脈或肋間動(dòng)脈也參與了肺部腫瘤的供血。有研究表明，通過(guò)支氣管動(dòng)脈灌注化療藥物，使藥物直達(dá)腫瘤局部，不再與血紅蛋白結(jié)合而避免首過(guò)效應(yīng)，因而腫瘤組織的藥物濃度是靜脈用藥的8 ～ 48倍?；熕幬餄舛仍礁咂錃[瘤細(xì)胞的數(shù)量越多，兩者成10倍殺傷的正比關(guān)系[12]。同時(shí)向腫瘤內(nèi)注入栓塞材料，不僅可延長(zhǎng)化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的停留時(shí)間，增強(qiáng)化療藥物的治療效果；而且還可阻斷腫瘤供血靶血管，延緩腫瘤生長(zhǎng)速度。寧志方等[13]認(rèn)為，BACE更能提高肺癌患者的遠(yuǎn)期生存率。

3.2 脊髓損傷產(chǎn)生的可能因素

3.2.1 解剖學(xué)基礎(chǔ) 支氣管動(dòng)脈大部分起自降主動(dòng)脈第5、6胸椎的水平。左側(cè)支氣管動(dòng)脈多為2支，由主動(dòng)脈前壁發(fā)出；右支氣管動(dòng)脈多為1支，由主動(dòng)脈右側(cè)壁或右側(cè)壁偏后方發(fā)出，且多與第3、4肋間動(dòng)脈常共干[14]。根髓動(dòng)脈由肋間動(dòng)脈后支發(fā)出，經(jīng)椎間孔進(jìn)入椎管，與脊髓前動(dòng)脈形成側(cè)支吻合，營(yíng)養(yǎng)脊髓等組織[15]。所以，根髓動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、支氣管動(dòng)脈存在溝通。如脊髓動(dòng)脈不足以被所屬肋間動(dòng)脈的血液供應(yīng)，則脊髓動(dòng)脈可能出現(xiàn)缺血、壞死而引起截癱，這是造成脊髓損傷的解剖學(xué)基礎(chǔ)[16]。

3.2.2 高濃度毒性藥物 當(dāng)高濃度比較劑和（或）化療藥物進(jìn)入脊髓根動(dòng)脈，可直接損傷脊髓神經(jīng)細(xì)胞，同時(shí)造成根動(dòng)脈內(nèi)膜受損，導(dǎo)致管腔狹窄、痙攣或堵塞，從而使脊髓缺血，導(dǎo)致截癱[17]。

3.2.3 栓塞劑 使用液體栓塞劑（如罌粟乙碘油）或粒徑＜300 μm的固體類栓塞劑時(shí)，由于其流向難以控制。所以，栓塞劑有進(jìn)入脊髓根動(dòng)脈或脊髓前動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)，從而造成脊髓缺血損傷[14]。但是，申虎等[4]研究表明，100～300 μm的固體類栓塞劑，能選擇性進(jìn)入瘤體，進(jìn)一步提高介入治療效果。

3.2.4 操作因素 支氣管動(dòng)脈開口不恒定，且動(dòng)脈管徑常較細(xì)小，選擇性支氣管動(dòng)脈插管可能需在同一部位、反復(fù)長(zhǎng)時(shí)間探索。由此，多次反復(fù)的導(dǎo)管機(jī)械性刺激以及導(dǎo)管嵌頓在支氣管動(dòng)脈內(nèi)能造成動(dòng)脈痙攣或血流減少，相應(yīng)的根髓動(dòng)脈血流減少或形成血管內(nèi)微栓塞，可導(dǎo)致脊髓供血不足和脊髓損傷[16]。另外，推藥時(shí)速度過(guò)快、壓力過(guò)大可造成藥物返流，也有導(dǎo)致脊髓損傷的可能。

本研究試驗(yàn)組44例患者共行57次介入治療，對(duì)照組43例患者共行96次介入治療。試驗(yàn)組利多卡因試驗(yàn)聯(lián)合DSA-CT功能指導(dǎo)肺癌患者支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，在預(yù)測(cè)出脊髓損傷風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)確定腫瘤供血?jiǎng)用}走向、脊髓根動(dòng)脈與支氣管肋間動(dòng)脈共干位置，使超選擇插管簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確。同時(shí)，在DSA-CT后處理中測(cè)量腫瘤供血靶動(dòng)脈直徑大小，并根據(jù)其直徑掌握化療藥物的濃度、推注速度及并選擇合適粒徑的栓塞劑，從而提高了支氣管動(dòng)脈化療栓塞的成功率。

綜上所述，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的肺癌患者，BACE已成為其行之有效的治療方法之一[18]。但是，由于支氣管動(dòng)脈解剖學(xué)的特異性，BACE有可能引起脊髓損傷導(dǎo)致截癱等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[19]。本研究提示利用利多卡因試驗(yàn)聯(lián)合DSA-CT功能指導(dǎo)下進(jìn)行肺癌的介入治療，能有效降低脊髓損傷的發(fā)生率、減少介入治療次數(shù)、保證肺癌患者介入治療效果，值得臨床進(jìn)一步研究。